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肝癌血管生成与治疗研究进展

肝癌是我国第五大恶性肿瘤及癌症相关死亡的第二大病因,相关数据显示,2020年我国癌症新发病例457万例,肝癌新发病例数41万例,其中,肝癌死亡病例数39万例[1]。这表明肝癌患者的发病率低而死亡率偏高,其临床治疗仍需进一步的突破与创新。众多研究表明,引起肝癌发生发展的因素复杂多样,包括血管因素、过氧化损伤、炎症反应、基质纤维化等,其中血管因素起重要作用,新生血管是否正常对肝癌的生长、转移乃至愈后都有极其重要的影响。因此,本文以肝癌血管为主要探讨对象,对其生成与治疗的最新研究进展做一综述。

1肝癌血管生成

血管生成是指新的微血管发展成一个血流供应系统的生理过程,受到机体相关信号的严格控制。与正常血管生成相比,肿瘤细胞通过分泌高水平的促血管生成因子使大量血管新生。但生成的血管大多畸形无效且分布不均,其特征是内部血流不畅,未成熟的肿瘤血管内皮细胞与周细胞结合不紧密,使血管通透性增高,导致肿瘤组织水肿、灌注不良。由于肿瘤血管紊乱及血流不畅,进而引起氧合下降,造成肿瘤内部低氧、低pH及高细胞外基质[2]。而肿瘤内的低氧、低pH、高细胞外基质等可通过多种机制影响血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)通路及其他相关因子促进血管生成。

1.1VEGF与血管生成肝癌血管生成作为肝癌发生发展的重要因素,受VEGF、血小板衍生生长因子、转化生长因子等影响。其中,VEGF作为肝癌中最高表达的促血管生成因子,在肝癌血管生成中发挥关键作用。

VEGF是一种表达在血管内皮上的分子量约为45kDa的同源二聚体糖蛋白,能够促进血管内皮细胞进行有丝分裂并阻止细胞凋亡,同时还促进细胞迁移和增加血管通透性。因此,VEGF能够积极调节生理和病理性血管生成过程。VEGF家族包含许多成员,由多个配体和受体组成,其中,VEGF配体(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及VEGF受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)与血管生成相关。大量研究表明,癌症环境中多种因子的分泌和缺氧条件可以上调VEGF的表达,VEGF可通过介导多种途径达到促进肿瘤血管生成的目的,VEGF配体与其受体结合激活VEGF信号通路,在VEGF信号通路中,VEGF-A/VEGFR-2是促进肝癌发展和血管生成的主要信号通路,VEGF-A与VEGFR-2结合后激活有丝分裂原活化蛋白激酶,实现VEGF-A的有丝分裂原特性,从而引起VEGFR-2的自身磷酸化,活化的VEGFR-2通过激活下游PLC/PKC通路和PI3K/Akt通路,进而调节肿瘤内皮细胞的增殖和迁移,促进血管生成[3]。其次,VEGF-A还可通过Dll4/Notch1信号通路参与肝癌血管的生成[4]。Huang等研究表明,肝癌中VEGF可由肌成纤维细胞进行分泌,介导调节EZH2/VASH1途径达到促血管生成的目的[5]。Zhu等发现,肝癌中过表达的COMMD3可上调NF-κB蛋白的表达,并与其相互作用,诱导VEGF的分泌,VEGFR-2磷酸化,促进肝癌血管生成[6]。

可见,VEGF通过PLC-γ/PKC、PI3K/Akt、EZH2/VASH1等多条途径参与肝癌血管的生成。

1.2低氧与血管生成在肝癌中,快速生长的肿瘤细胞对氧和营养的持续需求,导致一些肿瘤细胞处于氧扩散极限之外的缺氧环境中,肿瘤细胞进一步通过激活缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducibeFactor1,HIF-1α)来响应缺氧,HIF-1α可通过激活血管生成相关因子如血管内皮生长因子(VEGF)、内皮缩血管肽-1(ET-1)、血管紧张素(Ang)等多种相关信号通路及下游因子,从而调节肿瘤血管生成。

HIF-1现已被广泛认为是对缺氧应答的主要调节因子。最新研究表明,HIF-1可诱导许多缺氧适应基因的表达,调控下游多种靶基因参与细胞增殖、血管新生、血管运动等反应。Zhang等研究发现HIF-1α在基因水平启动下游VEGF的转录,进而影响血管生成[7]。

HIF与缺氧反应原件(HypoxiaResponseElement,HRE)结合,诱导内皮缩血管肽-1(ET-1)、血管紧张素(Ang)等表达,参与肿瘤血管生成。Zhu等研究表明ET-1既可参与细胞外基质的重构,维持新生血管稳定,也可促进VEGF表达和肿瘤血管生成[8]。近年来发现,Ang是在肿瘤血管生成中发挥关键作用的因子,参与肿瘤血管新生的起始及延续过程,影响肿瘤生长和转移,并有望成为一种新的抗肿瘤血管新生靶向因子。其中AngⅠ在肿瘤细胞中表达,与人血管生成素受体酪氨酸激酶2(HumanangiogeninreceptorTyrosinekinase2,Tie-2)