达比加群酯-阿哌沙班和利伐沙班课件.ppt

抗凝血药物达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的信息简述;三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班

简述其基本信息；

申报情况，专利情况；

合成路线

;达比加群酯Dabigatranetexilate;3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯

性状：白色固体熔点：128-129℃

分子式：C34H41N7O5分子量：627.73

;药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

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不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。;;达比加群酯的世界晶型专利摘要;通用名：利伐沙班Rivaroxaban

商品名：拜瑞妥Xarelto

CAS：366789-02-8

适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）

原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发

上市情况：2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。

化合物专利到期：2020年

晶型专利到期：2026年

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5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

分子式：C30H53N3O6分子量：551.76

;;;预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今???第二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍还多。;;综合分析：化合物专利于2020年12月到期，晶型专利于2026年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。

另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物的研发厂家不少。;阿哌沙班Apixaban;;药理作用：

阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80pM(25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。

药动学：

阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。;;;;综合分析：化合物专利2022年到期，没有晶型专利，市场前景较好，副作用相比达比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合成专利申报厂家只有两家。相比利伐沙班较优。