头孢类抗生素研发历程及进展.ppt

;一、?头孢类品种分析

二、?头孢类构效关系

三、国内头孢品种研发与生产现实状况

四、?头孢类品种的重要母核

五、?头孢类合成重要措施解剖

六、近来上市的第五代头孢菌素?

七、头孢类抗生素的最新进展

八、酶克制剂;简史;头孢类品种的分代：第一代至第五代

分代根据：

1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代二十一世纪，第五代近来几年才上市。

2、抗菌谱：第一代重要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增长了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌的活性，同步扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增长了对耐药菌的活性，例如MRSA。

由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往互相联络在一起的。;一、?头孢类品种分析;第一代头孢;构造改造特点;一、?头孢类品种分析;第二代头孢;一、?头孢类品种分析;一、?头孢类品种分析;一、?头孢类品种分析;时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，

抗菌谱：对多种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，尤其对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。

构造特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐,C3—位引入的含正电荷的季胺基团，增长了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢更强的活性。;一、?头孢类品种分析;头孢洛宁

第二代、未国产，目前用于英联邦国家

构造式

头孢噻呋：第三代，已经国产

头孢喹肟：第四代，已经国产

有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）;;此外：非经典头孢类品种，氧头孢类

1、氟氧头孢Flomoxef注射三代

2、拉氧头孢Latamoxef注射三代;二、?头孢类构效关系;三、?国内头孢品种的研发与生产现实状况;3.头孢类品种在国内仍是抗感染药物的主力军：;4.国内生产现实状况与国外重要国家的比较：;1.7—ACA;制备措施：

1、酶??裂解

2、化学法裂解（五氯化磷）

现实状况：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环境保护，收率高，污染少。

3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）;7-ACA的质量控制;3、产生原因：内源性杂质、外源性杂质

生产过程中产生、放置过程中产生;四、?头孢类品种的重要母核;存在的重要杂质：7—ADCA△3异构体;用途：头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑酯等3-位含双键的头孢。也可用于头孢噻利，或者7-MAC。

已经国产

制备措施：

1、由C3位环外双键经卤化反应得到；

2、青霉素G经开环，再电解闭环得到（常用措施）；

3、由C3位含CH2OH基的头孢菌素与PCl5等反应得到;青霉素G开环再环合工艺;四、?头孢类品种的重要母核;建议;五、?头孢类合成重要措施解剖;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;混合酸酐法：;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;三种措施比较——

1、酰氯法：酰氯往往不稳定，制备条件不易控制，酰氯活性高，反应快。

2、混合酸酐法：混合酸酐纯度不高，产物粗品纯度不高，往往需要精制。但，酸酐活性比酰氯低，反应条件可以略微放宽。例如，含水溶剂可以进行。

3、活性酯法：反应条件温和，副反应少，产物纯度高。此法最优。

不过，详细品种需详细分析，根据状况选择措施。;7α—甲氧基化的几种品种：头霉素;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;1：H2NNHCOCH2N+（CH3）3CL-;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;7-MAC意大利工艺;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;五、?头孢类品种合成重要措施的解剖;1、头孢托罗酯(ceftobiproleMedocaril）

上市时间：，加拿大初次上市

开发企业：BasileaPharmaceutica和JohnsonJohnson

（瑞士巴塞利亚和强生企业）;构造式：;抗菌谱：包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)。对阴性菌的活性与第四代头孢相称。

适应症：治疗包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤与皮肤组织感染(cSSSIs)[5,6]、复杂性皮肤及软组织感染(cSSTIs)

目前状况：，鉴于美国FDA未同意，强生终止了在瑞士、