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人类肥胖相关基因的研究
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【摘要】肥胖相关的基因是指人类基因组中的基因所编码的蛋白质具有调节食欲和能量代谢功能的基因。肥胖与遗传有很大关系,肥胖相关的基因在肥胖症的发生中起到致关重要的作用。肥胖是多基因的遗传病,迄今发现的与肥胖相关的基因或染色体区域已达200多个,遗传对肥胖的影响作用占40%-60%,一半左右的肥胖症是由遗传基因素所决定的。目前,科学界已克隆出了六个与人的食欲及能量代谢调节有关的基因,即OB基因、FTO基因、LEPR基因、PC1基因、POMC基因和MC4R基因,其中目前研究最多的就是瘦素基因OB和肥胖FTO基因。
【关键词】编码蛋白质OB基因FTO基因LEPR基因PC1基因POMC基因MC4R基因
R589A2095-1752(2012)27-0141-02
六个与人的食欲及能量代谢调节有关的基因
①人的OB基因定位于第7号染色体长臂(7q31.3),在人类基因组中为单拷贝,全长约20kb,含有3个外显子,外显子全长4240bp。OB基因只在脂肪组织中表达,OB基因编码产物是一种分子量为16kDa的分泌型蛋白,由167个氨基酸残基组成的一种蛋白质,即瘦素(Leptin)。瘦素在脂肪组织合成后,分泌到血液中,在血液中与其受体LEPRe结合。
②人的FTO等位基因FTO基因(FTO,是英文FatMassandObesityAssociated的缩写),位在16号染色体上,是一种与肥胖相关的等位基因,由英国牛津大学马克?麦卡锡等研究人员首先鉴别出来,并发表在2007年4月的《科学》杂志上。FTO基因会增加食欲,抑制新陈代谢,降低能量消耗效率,导致肥胖。
③人的瘦素受体基因LEPR定位于第1号染色体短臂(1p31),其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族,共有6种,即Ra,Rb,Rc,Rd,Re和Rf,它们是LEPR基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中。瘦素蛋白与受体LEPRe结合后生成瘦蛋白2Re;后者将瘦素带入脉络膜,在此处瘦素与LEPRa结合,生成瘦素2Ra;瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液,在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb结合,生成瘦素2Rb。LEPRb是瘦素各种受体中唯一的具有信号传道作用的跨膜蛋白,它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC基因表达加强。
④人POMC基因定位于人类第2号染色体短臂(2p23.3),其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1(proconvertase1,PC1)的作用下分解成促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)和促黑素细胞激素(α-melaocyte-stimulatinghormone,α-MSH),后者在下丘脑与黑皮素4受体(melanocortin4receptor,MC4R))结合。
⑤人PC1基因定位于第5号染色体长臂(5q15221),全长3.3kb,其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶,在神经内分泌组织中特异性表达,属于丝氨酸蛋白酶家族,其功能是将激素原(pro-hormone)转化为激素,因此称为激素原转化酶(pro-hormoneconvertase,PC1)。
⑥人MC4R基因定位于基因组第18号染色体长臂(18q22),该基因主要在下丘脑神经细胞中表达,是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因,由阿黑皮素原(POMC)衍生的α-MSH在下丘脑与其受体MC4R结合,产生包括调节食欲在内的生理效应。当身体脂肪含量增加时,瘦素合成分泌增多;瘦素与其受体结合生成瘦素-Rb,后者在下丘脑诱发神经细胞POMC基因表达加强;POMC的强表达导致其分解产物α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH)的浓度升高;α-MSH进而与其受体MC4R结合,产生抑制食欲的生理效应。食欲被抑制导致身体脂肪含量减少,瘦素合成分泌下降,通过减少与LEPR的结合而导致下丘脑神经细胞POMC表达下降;POMC分泌下降导致α-MSH浓度降低,进而由于MC4R不被结合增加而产生食欲升高的生理效应。
人类瘦素OB基因功能的研究
OB基因位于第7号染色体长臂(7q31.3),基因编码产物是由167个氨基酸残基组成的分子量为16kDa的分泌型蛋白质,即瘦素(Leptin)。瘦素在脂肪组织合成后,分泌到血液中,在血液中与其受体LEPRe结合,具有调控体脂组成、生长激素、胰腺以及肝脏等功能。
①瘦素对人体脂肪的调控:瘦素在人全身皮下脂肪、网膜脂肪、腹膜后脂肪和肠系膜脂肪组织均有表达,以皮下脂肪的表达最多,而脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等器官均未发现有表达。瘦素调节机体脂肪的沉积主要是通过以下三种
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