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凝血因子XI抑制剂在心房颤动中应用的研究进展

【摘要】生理性止血和病理性血间关系紧密，任何减少血形成的策略都会

对止血产生不可避免的影响。因此，出血成为抗凝治疗难以规避的风险。但越来

越多证据表明，凝血因子XI的功能在血形成中更重要，而在止血中发挥的作用

相对较小。近期临床研究证实，凝血因子XI抑制剂可有效预防心房颤动患者血

形成，同时未增加高出血风险患者的出血事件，进一步支持了该观点。以凝血因

子XI为靶点的抗凝药物有望为安全预防心房颤动血事件提供新的治疗理念与

方式。该文对凝血因子XI抑制剂将止血与血分离的机制、相关的临床研究证据

及现有研究进展作一综述。

【关键词】心房颤动；凝血因子XI；抗凝；止血；血

心房颤动（房颤）作为临床常见的心律失常，目前全球有超过5970万患者

［1］,可导致卒中、全因死亡的风险分别升高约5倍、2.3倍［2］。在非瓣膜

性房颤中，相较于维生素K拮抗剂，直接口服抗凝药的优势与临床价值得到了众

多临床随机对照研究的证实［3］o然而，虽然直接口服抗凝药减少了维生素K

拮抗剂导致的脑出血事件，但消化道出血的增加及遗留的神经系统出血风险，使

患者的依从性降低，再次暴露于血事件的风险中［4］o一项基于3309例卒中

患者的临床研究表明，在合并房颤的患者中，约13%由于高出血风险而未接受抗

凝治疗［5］。抗凝治疗与出血风险间的矛盾依然普遍存在于临床诊疗中。因此,

在力争有效抗凝的基础上，探索对止血影响最小的新型抗凝药，仍然是房颤抗凝

领域的重要研究内容。

凝血因子XI不仅是凝血因子X与凝血酶原的上游因子，也是内源性凝血途径

中接触激活系统的出口［6］o目前研究认为凝血因子XI在血形成的放大阶段

发挥重要作用，而在生理性止血中起到的作用相对较少。抑制凝血因子XI的活化

在减少血形成、降低不良出血事件发生率、维持抗凝治疗与生理性凝血平衡的

研究中占有特殊地位oPACIFIC-STROKE研究发现，Asundexian作为活化的凝血

因子XI的抑制剂，在急性卒中患者中，与抗血小板药物的联合使用减少了症状性

卒中及短暂性脑缺血发作，并且未增加出血事件的发生风险［7］o这一研究结

果进一步论证了该观点，并且提示凝血因子XI抑制剂在非瓣膜性房颤抗凝治疗中

应用的可能。然而，由于凝血因子XI抑制剂的大规模III期临床研究的缺乏，凝血

因子XI抑制剂的有效性及安全性有待进一步研究。同时，在瓣膜性房颤、房颤合

并心脏辅助设备、终末期肾病等高出血风险者中，应用凝血因子XI抑制剂的临床

价值仍有待证实。本文将对凝血因子XI抑制剂在房颤抗凝领域的相关研究进展作

一综述。

一、凝血因子XI概述

1.凝血因子XI及其二聚化结构：凝血因子XI主要由肝脏合成，不同于肝脏合

成的其他凝血因子，凝血因子XI是唯一结构为同源二聚体的丝氨酸蛋白酶原［8］。

凝血因子XI亚基的C端轻链组成与活化的凝血因子X、凝血酶相似的类胰酶催化

结构域，而N端重链由4个不同的Ap结构域共同组成平面盘状结构后与轻链构

成杯碟样结构［9-10］。4个Ap结构域分别与凝血酶［11］、高分子激肽原［1

2］、血小板糖蛋白lb［13］、生理性底物凝血因子IX［14］及活化的凝血因子

XD［15］结合而发挥不同的生理作用。凝血因子XI通过亚基间的链间二硫键及内

部氨基酸的疏水作用、盐桥促进二聚化的稳定与维持［16］。虽然凝血因子XI与

前激肽释放酶为同源蛋白质，但前激肽释放酶以单体的形式存在，凝血因子XI为

二聚化的丝氨酸蛋白酶。凝血因子XI单独存在的亚基的催化能力与二聚化的凝血

因子XI基本一致，目前二者间功能的差异尚未明确，但凝血因子XI的基因状态高

度保守，提示其二聚化的结构对应于尚未明确的特定功能。

有研究认为，不论凝血因子XI被凝血酶还是活化的凝血因子XII激活，凝血因

子XI产生的一级活性产物中仅有一个亚基被激活（称为1/2活化的凝血因子XI）,

1/2活化的凝血因子XI激活凝血因子IX的方式与活化的凝血因子XI完全相同，而