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急性呼吸窘迫综合征生物学亚型的研究进展及其临床意义
急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是
由感染、创伤、烧伤、中毒等多种因素引起的严重危及生命的一类临床综合征,
其病理特征主要是气道弥漫性炎症损伤,肺泡-毛细血管屏障的破坏以及非心源
性的肺水肿,最终导致严重的低氧血症和呼吸窘迫等临床症状[1]。目前重症患
者中ARDS的发病率和病死率仍然居高不下,造成了严重的医疗负担和社会经济
负担。一项大型多中心的流行病学调查显示,入住重症监护室的患者中,ARDS
的发病率约为10%,医疗机构内ARDS总体病死率则高达35%〜45%[2]。1994年的
AECC制定的ARDS标准得到了广泛认同。此后,随着十余年的临床实践对ARDS
的认知不断进步,ESICM/ATS/SCCM于2012年对AECC标准进行了修订,提出了A
RDS的柏林定义[3]。2023年5月份《AmJRespirCritCareMed》在线发布了
ARDS全球新定义,引起了广泛关注[4]。因此可以看出,临床综合征的定义不是
一成不变的,而是根据临床医生和研究人员对疾病认知的不断深入而更新。尽管
如此,临床上ARDS的治疗策略仍然有限,病死率居高不下的情况未能得到显著
改善,多数在临床前期被认为很有前景的药物在临床研究多以失败告终[5-6]。
令人遗憾的是,到目前为止,无论病因或严重程度如何,ARDS患者基本上均以
同质方式进行治疗。临床医生及研究人员也越来越清晰地意识到ARDS这一综合
征所具备的异质性特征在其发病机制、临床表现、对治疗的不同反应性等方面发
挥了重要作用,因此也产生了不同的临床结局。
1基于生物学特征进行ARDS亚型分类
既往的临床实践及研究多局限于对ARDS的病因、发病时间、影像学、临床
严重程度等差异的分析,这些亚表型的分析试图帮助临床医生理解ARDS的复杂
性,但在最终的临床实践中,患者并没有明显的显示出基于上述的个体化或精准
治疗的获益情况[7-8]o因此,其很有可能是因为疾病潜在的生物学异质尚未完
全理解,这些研究并没有体现出疾病内在的差异。近年来,随着组学技术、大数
据、生物信息学的快速发展,关于ARDS生物学亚型的研究取得了一定的进展,
建立了亚型区分模型,加深了临床医师对ARDS异质性的认知,并有望可以进一
步指导疾病的临床治疗。
1.1潜在类别分析(Latentclassanalysis,LCA)
LCA是一种用于识别异质人群亚组的统计方法,基于观测到的多个变量,并
试图将个体划分为不同的潜在类别,使得每个类别内的个体在这些变量上的表现
相似,而不同类别之间的表现则有所不同。LCA是一种有效的统计方法,可以用
于识别异质人群亚组,可以帮助研究人员更好地理解不同个体之间的差异。201
4年起,Calfee等多个团队对ARMA、ALVEOLI这两项随机对照研究的数据进行了
LCA分析[9-11]oARMA研究中,将人群分为高炎症亚型(P2)和低炎症亚型(P
1),其主要区分生物标志物为P2亚型中高表达的炎症标志物如IL-6和IL-8、
可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR-1)、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)、
细胞间粘附分子-1(ICAM-1).血管性血友病因子(vWF),以及低水平的碳酸
氢盐、蛋白C(PC)、血小板、白蛋白和葡萄糖。关于ALVEOLI研究的LCA分析
也得出了非常相似的结果。值得注意的是,按照氧合指数(Pa02/Fi02)进行区
分的ARDS严重程度、肾肝功能衰竭的严重程度都无法区分上述基于LCA分析的
这两种亚表型。这也说明,生物学异质性同以往分类标准并不完全契合,有其特
有的性质。Famous等[12]回顾性分析了FACTT研究相关数据,再次证实了二分
类模型(two-class或two-subphenotype)能够最理想地描述ARDS人群。P2亚
型的血浆IL-8、IL-6和sTNFR-1水平较高,但其血清碳酸氢盐和蛋白C水平较
低,这与之前的研究结果一致。这一研究同时还发现,P2亚型的Ang-2和RAGE
血浆水平也较高。源自FACTT数据的3变量模型(IL-8、碳酸氢盐、sTNFR-1)
具有最佳的敏感度和特异度。脓毒症是P2亚型中发生ARDS的最主要危险因素,
而在P1亚型中则为创伤、误吸和肺炎。这些发现也在ARMA和ALVEOLI队列数据
中得到了验证
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