线粒体遗传病.pptVIP

?能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。?线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。?不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。?ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。mtDNA具有阈值效应的特性阈值是个相对的概念*不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量不同疾病表型的出现与否及严重程度，取决于：突变型与野生型mtDNA的相对比例，组织细胞对能量的需求*MERRF家系中患者的mtDNA分析?mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。?mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。?mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。?mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。mtDNA的突变率极高第二节mtDNA突变与人类疾病1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失插入和mtDNA拷贝数目减少。1.碱基突变错义突变:也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变:比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。线粒体遗传病的突变类型2.缺失、插入突变mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变mtDNA拷贝数大大低于正常，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例线粒体病（mitochondrialdisease,MD）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。人类线粒体遗传病缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤细胞损伤中的液泡状线粒体线粒体病涉及组织病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变）无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用ATP产生不足细胞功能减退甚至坏死中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征.线粒体脑病:病变以中枢神经系统为主；线粒体肌病:病变以骨骼肌为主；线粒体脑肌病:病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。*发病机制复杂，表型变化大.因突变mtDNA的异质性程度和组织分布不同，同一突变可导致不同表型A3243G点突变:低比例,母系遗传性糖尿病和耳聋;高比例,MELAS不同突变也可引起同一表型11778,4160,3460位点突变均可引起Leber遗传性视神经病线粒体遗传病的特点Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LeberT医生视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明；可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。患者正常者11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。Leber遗传性视神经病(LHON)11778G→A公认的致病性最强的三种原发性突变11778G→A90.9%3460G→A1.8%14484T→C7.3%*其它致病基因位点突变*Heart,liverhavehighconcentrationsofmtRBChavenomtaveragemtgenomes/cell:4.6**一些继发原因（肝、肾病，代谢、中毒、缺血、缺氧所致的线粒体功能障碍不包括在内）*第十四章线粒体遗传病