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Waardenburg综合征眼科的研究进展

【摘要】Waardenburg综合征是一种罕见的听觉色性遗传疾病，主要症状为感

音神经性听力损失和皮肤、头发、虹膜、眼底等部位的色紊乱以及其他发育缺

陷，具体分为4种不同亚型，每种亚型对应的致病基因不同，致病基因编码转录

因子和信号分子对神经崎细胞向黑色细胞的发育过程起着关键作用。由于Waa

rdenburg综合征不同亚型表现出不同的症状、体征及眼部表现。Waardenburg

综合征患者常因听力丧失而首诊于耳鼻喉头颈外科，眼科医师若缺乏与此病相关

的理论知识将导致误诊或漏诊。尽管目前对该疾病的治疗方法有限，但随着基因

疗法和听力管理方法的不断发展，未来治疗前景将会更广阔。

【关键词】Waardenburg综合征；遗传性疾病；基因突变；虹膜

异色；脉络膜色沉着；综述

Waardenburg综合征是一种罕见的遗传综合征，为一种听觉色性疾病，占

先天性耳聋的2%〜全球的发病率是2-3/100000,该病在不同的性别

和种族中无明显差异［1-2］,主要症状为感音神经性听力损失和皮肤、头发、虹

膜、眼底等部位的色紊乱以及其他发育缺陷，如睑裂异常和内眦异位等［3-8］o

Waardenburg综合征通常分为4种不同亚型，每种类型具有特定的临床表现和遗

传特点；不同亚型的Waardenburg综合征的致病基因不同，其中1型和3型的致

病基因均为PAX3基因；2型的遗传基础较为复杂，约15%的患者携带MITF基因

突变，另一些可能与SLUG、EDNRB、SNAI2基因突变有关［6］；4型的致病基因为

S0X10、EDN3和EDNRB基因。这些致病基因编码转录因子和信号分子，对神经崎

细胞向黑色细胞的发育过程起着关键作用［3,7-8］o目前对该病的研究多为

遗传病或耳鼻喉等方面的相关病例报道，关于该病的眼科临床表现，尤其是不同

亚型对应的眼底改变特点尚无详细报道，眼科医师若缺乏与此病相关的理论知识

将导致误诊或漏诊。现就Waardenburg综合征眼科的研究进展作一综述，以期增

进对这一罕见疾病的了解，为未来的研究和临床实践提供理论参考。

1Waardenburg综合征不同亚型临床特点

1.11型

Waardenburg综合征1型为常染色体显性遗传，即父母双方有一方携带有病

变的PAX3基因，子代就有可能表现出症状［8］。其通常由PAX3基因突变引起，

该基因为导致大部分Waardenburg综合征1型的致病基因。PAX3基因是一个编

码核转录因子，位于人类染色体2q35-q37.3上，PAX3基因包含10个外显子，

一种编码含有479个氨基酸的蛋白质，PAX3基因包含配对盒结构域、同源结构

域和转录激活结构域。其中PAIRED结构域位于配对盒基因3(PAX3)蛋白质的N

-末端，也被称为配对盒结构域，是一个高度保守的DNA结合域，能与DNA特定

序列结合，从而影响基因的转录活性；另一个DNA结合域为位于C-末端的同源

异型结构域。除DNA结合结构域外，PAX3蛋白还含有转录激活结构域，这个结

构域能够影响基因的转录过程，通过与其他转录因子或调节因子相互作用来调控

基因表达水平［8］。最初发现PAX3基因的杂合突变与Waardenburg综合征1型有

关，仅包含外显子2〜4号，迄今为止已鉴定出约70种不同的PAX3基因突变，

其中约一半为错义突变，一半为截短突变，约95%的PAX3基因突变位于2〜6号

外显子，其中基因突变率最高的是位于配对盒结构域的2号外显子［8］。

当PAX3基因发生突变时，如错义突变、截短突变会导致转录因子配对盒家

族成员的编码蛋白发生变化，这种变化使得蛋白质翻译过程中出现移码终止密码

子，导致蛋白质翻译提前结束，生成的蛋白质比正常长度要短，由于这种异常的

蛋白质无法正常执行其在胎儿发育过程中的关键作用，因此导致胎儿出现先天性

感音神经性耳聋等异常临床表现［8-9］。一些基因突变会导致PAX3蛋白的配对盒

结构域和同源异型结构域的缺失或改变，这些结构域是PAX3蛋白与DNA结合的

关键部分，这些基因突变可能会影响PAX3蛋白的DNA结合能力，使蛋白质翻译

提前结束，导致蛋白质截短，影