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免疫治疗背景下低位直肠癌手术治疗策略变化

【摘要】传统手术是直肠癌治疗的主要方法，随免疫治疗在直肠癌治疗领域的

不断深入应用，正逐步改变低位直肠癌治疗的方式、手段甚至理念。对于错配

修复功能缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)的低位直肠癌病人，免疫治

疗显示出高响应率和潜在的长期疗效。虽然免疫治疗在错配修复功能完整(pMM

R)/微卫星稳定(MSS)型肿瘤中的应答率较低，但是随研究的不断深入，包

括与放疗、化疗、靶向治疗等方法联合应用，以及未来更敏感药物和生物标记物

的出现，将不断提高免疫治疗的疗效从而使更多病人获得肿瘤退缩，这些成果将

影响低位直肠癌的手术策略，最终达到减少手术创伤、提高保肛和器官保留率，

改善生存质量和预后的目的。尽管存在诸多挑战，如适合人群选择、疗效评估、

长期疗效的不确定性、治疗耐药性以及免疫治疗相关副反应等，免疫治疗仍然在

低位直肠癌治疗中具有广阔的应用前景，有望为病人带来更加个体化和有效的治

疗方案。

【关键词】低位直肠癌；免疫治疗；手术

外科手术是直肠癌治疗的主要手段，自1739年有文献记载的第一例直肠癌

手术以来，外科医师始终围绕如何减少手术创伤、提升手术效果、增加保肛率、

提高病人生存和生活质量而努力。随免疫治疗在结直肠癌综合治疗中发挥越来

越重要的作用，手术治疗的地位和价值正面临越来越多的挑战［1］。Habr-Gam

a在2004年提出的等待观察(watchandwait)策略引领了直肠癌治疗及保留

器官的新方向，结合免疫治疗能使更多的直肠癌病人获得更高比例的临床完全缓

解(clinicalcompleteresponse,cCR),并避免放疗、化疗和手术带来的副

反应及并发症。尤其是对于低位直肠癌病人，免疫治疗有望使近50%的病人达到

cCR而免除手术并保留器官。本文结合文献和笔者实践经验，阐述免疫治疗对低

位直肠癌治疗尤其是手术治疗策略的影响。

1免疫治疗在直肠癌治疗中的应用现状

2013年，肿瘤免疫治疗被Science杂志评为“十大科学突破之一”，标志

癌症治疗方式的转变。肿瘤免疫治疗是通过阻断免疫检查点［如细胞毒性T

淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PDT)］来增强宿主免疫

细胞的抗肿瘤效应，通过针对相关受体的单克隆抗体，从而获得显著的抗肿瘤反

应甚至获得cCR及病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)的

治疗效果［2-3］o2015年，Le等［4］首次发现错配修复功能缺陷(dMMR)/

微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcanc

er,mCRC)病人可从抗PD-1治疗中获益，开启了MSIH型结直肠癌免疫治疗时代。

2017年，5项临床试验(KEYNOTE-016、164、012、028、158)结果显示，149

例病人(包括90例CRC病人)中有59例实现客观缓解(objectiveresponse,

OR),客观缓解率(0RR)为39.6%(95%CI31.7-47.9),完全缓解(complete

response,CR)率为7%［5-6］。缓解持续时间为1.6~22.7个月，78%的病人缓

解持续时间＞6个月。基于上述结果，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准

了帕博利珠单抗(K药)用于MSI-H实体瘤病人的治疗，MSI也成为首个泛癌种

生物标记物。此后，多项针对dMMR/MSI-H型结直肠癌抗PD-1治疗的研究结果陆

续获得高应答率。因此，2023年版美国国家综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临

床实践指南明确提出将错配基因修复(MMR)/微卫星不稳定(MSI)状态正式作

为分类标准，确诊为结直肠癌特别是低位直肠癌的病人应首先分型，以明确是否

可首先考虑应用免疫检查点抑制剂治疗。

然而，仅10%的直肠癌为dMMR/MSI-H型,即90%的错配修复功能完整(pMM

R)/微卫星稳定(MSS)型结直肠癌对免疫治疗不敏感。既往研究数据表明，pM

MR/MSS型结直肠癌对抗PD-1或其配体(PD-L1)抗体的反应率仅为0^10%,而这

些对免疫治疗无应答的肿瘤被称为“冷肿瘤。因此，如何将结直肠癌中大量

“冷肿瘤转变为对免疫治疗应答的“热肿瘤，是目前结直肠