2023年系统性红斑狼疮研究新进展 .pdfVIP

2023年系统性红斑狼疮研究新进展

【摘要】系统性红斑狼疮是一种累及多个器官系统的复杂的自身疫性疾病。2

023年系统性红斑狼疮的发病机制、诊断和评估、治疗方案等方面取得了一系列

重要的研究成果，本文综述主要代表性成果。

【关键词】红斑狼疮，系统性；长散在核元件-1;无能自身反应性B细胞；延

胡索酸水合酶；补体4；烟酰胺

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种主要累及

中青年女性的自身疫性疾病，临床上诊断和治疗面临诸多困难与挑战。本文就

2023年国内外SLE的发病机制、诊断和评估、治疗等方面取得的有代表性的新

进展进行综述。

一、发病机制

1.长散在核元件-1编码的逆转录酶参与SLE发病：人类基因组中编码蛋白

质的基因只占整个基因组的2%,其余98%的基因不编码蛋白质，主要由重复元件

或重复序列组成，这些重复序列包含不同家族，包括长散在核元件(longinte

rspersednuclearelements,LINE)、短散在核元件(shortinterspersedn

uclearelements,SINE)、Alu元件和人内源性逆转录病毒等［1-3］。LINE

-1是一个普遍存在的转座子家族［4］,人类基因组包含了约50万个LINE-1

拷贝，它们编码了功能性逆转录酶［5］。当它异常表达时，LINE-1逆转录酶

在细胞质中将RNA逆转录为DNA,通过核酸传感器触发病毒模拟反应，从而导致

I型干扰素和NF-kB通路的激活,诱发自身疫性疾病。最新的实验数据显示,

靶向性抑制LINE-1逆转录酶能有效地减少红斑狼疮小鼠血清中的自身抗体［6］。

在紫外线照射后，SLE患者皮肤中LINE-1的表达水平比健康人明显升高，并且

促进了I型干扰素的表达升高。该研究首次证实了LINE-1编码的逆转录酶参与

SLE发病的分子机制，为临床治疗提供了潜在的靶点。

2.白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)通过驱动自身反应性B细胞的

无能逆转促进SLE发病：SLE发病的中心环节是自身反应性B细胞激活，生成大

量自身抗体。无能自身反应性B细胞(anergicautoreactiveBcells,BND)

是存于外周循环系统中通过克隆无能机制达到疫耐受状态的、具有自身反应性

的一群B细胞，且有发展成为致病性自身反应性B细胞的潜能［7-8］o最新研

究显示，SLE患者BND数量明显减少，且无能性减弱［9］。SLE患者BND与其他

B细胞亚群的沟通增加，并有一定的转化可能，这可能导致BND数量减少。此外,

在SLE患者和健康对照者的BND细胞中，IL-4受体(IL-4receptor,IL-4R)

和IL-13受体Al(IL-13RA1)有差异表达。IL-4可以通过信号转导及转录激

活蛋白6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)

信号通路中断疫球蛋白IgM的内化，促进其蛋白稳定性，从而上调IgM,最终

逆转B细胞的无能，促进SLE发病［9］。该研究为使用IL-4阻断治疗SLE提

供了理论基础，有助于在临床中识别最有可能从IL-4干预中获益的SLE患者。

3,巨噬细胞延胡索酸水合酶(fumaratehydratase)功能缺陷参与SLE发病：

延胡索酸水合酶存在于线粒体中，是三蔑酸循环过程中的一种重要酶，参与细胞

能量代谢，已发现延胡索酸水合酶功能缺陷参与自身疫性肝炎、败血症和多种

肿瘤的发生和发展［10-13］。近日，来自英国和爱尔兰的研究者发现［14］,

SLE患者血清中延胡索酸水合酶的表达明显下降，当巨噬细胞中的延胡索酸水合

酶受到抑制时，线粒体RNA会从线粒体的基质中释放，并且与细胞质中的黑色素

瘤分化相关蛋白5（melanomadifferentiation-associatedprotein5）和

Toll样受体7（Toll-likereceptor7,TLR7）等蛋白结合，引发细胞因子释

放，从而诱发自身疫反应。这一研究结果揭示了巨噬细胞中延胡索酸水合酶功

能异常在SLE发病过程中的分子机制，为SLE治疗提供了潜在的靶点。

二、诊