高等药物化学(一)-课件幻灯片.pptVIP

前言一药物化学的概念或定义(1)药物化学(MedicinalChemistry)是研究用于预防,诊断和治疗人和动物疾病的化合物(药物)的设计和制造的学科.药物化学涉及生物活性物质的发现,开发和鉴定,以及在分子水平上对生理活性物质的作用机制的研究.药物化学主要以药物研究为主,对一般生理活性物质也进行研究,同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究(IUPAC).

药物化学的概念或定义(2)药物化学是一门发现与发明新药,合成化学药物,阐明药物化学性质,研究药物分子与机体细胞生物大分子之间相互作用规律的综合性学科(郑虎教授主编,药物化学-第六版).药物化学的概念或定义(3)药物化学是以辨证唯物的观点和(现代科学)方法研究化学药物制备原理,生物效应与机制,构效关系(SAR,Structure-activityrelationship)以及寻找新药方法与途径的一门学科(彭司勋主编,药物化学-第三版)

二药物化学的任务和工作内容研究(化学)药物的制备方法与原理研究药物分子的理化性质如性状,稳定性,溶解性等研究药物分子化学结构与生物活性/药理活性的关系(SAR,Structure-activityrelationship)研究药物分子与机体细胞生物大分子相互作用机制研究药物分子在机体内的代谢过程研究发现新药的途径与方法其它等等.

四常用药物化学参考书目与杂志(2)期刊杂志:中国药物化学杂志药学学报中草药中国海洋药物中国药科大学学报*JournalofMedicinalChemistryTetrahedron/TetrahedronLettersBioorganic＆MedicinalChemistry/Bioorganic＆MedicinalChemistryLettersCurrentMedicinalChemistryJournalofNaturalProducts专利参考(略)

第一章现代新药的发现途径（一）先导化合物的发现引言先导化合物的发现和优化是现(当)代发现新药的前提!传统的药物发现过程:经验式近代的药物发现过程:经验半经验式现代的药物发现过程:由经验半经验向理论指导设计转化当代的药物发现过程:理论指导设计

1先导化合物的发现方法

1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物次代谢产物(Secondarymetabolites)

1先导化合物的发现方法

1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物

1先导化合物的发现方法

1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物

1先导化合物的发现

1.2组合化学方法产生先导化合物概念:组合化学(CombinatorialChemistry)是用数学组合原理以交替轮作的方式,按照一定的顺序共价键和分子结构各构件,批量合成不同分子实体化合物库的一种方法.用途:可以在很短的时间内(如一个星期内)合成得到上万个化合物分子以满足高通量药理筛选.筛选时以各混合物形式筛选,假定在活性表现最高的子库中含有活性最高的化合物分子组合化学研究工作的三个阶段:1)组合库的设计与合成2)活性筛选3)产物识别三个阶段均可由计算机控制自动操作.组合合成技术:混分法(mix-splitmethod)其它方法(如多中心法,茶袋法,等)

混分法(mix-splitmethod)原理:也称一珠一肽法.按照最后一组的活性测试结果后,按逐次回溯追查活性化合物的化学结构.

1先导化合物的发现

1.2其它组合化学技术简介组合生物催化(CombinatorialBiocatalyst):将生物催化与组合化学相结合,利用酶或微生物催化技术,将先导化合物分子衍生产生拟天然的化合物群(库).组合生物合成(CombinatorialBiosynthesis):通过遗传操作将合成天然产物(活性产物/次代谢产物)的酶基因经混合,匹配和交换导入到微生物细胞中,从而可由微生物发酵产生非天然的天然产物群(库)上述结合生物技术的组合化学技术极大地丰富了天然化合物库,保持并增加了天然化合物库的分子多样性,提高化合物库质量.

1先导化合物的发现

1.3高通量筛选产生先导化合物概念:高通量筛选(High-throughputscreening)系利用自动化技术和放射性配体置换试验和酶抑制试验(或荧光测定技术),可以同时(或在短时间内)对成千上万甚或上百万个化合物分子进行多种生物学靶体(Targets)进行活性筛