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长春碱类抗肿瘤化合物专利技术进展

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摘要长春碱类生物碱是重要的细胞周期特异性抗肿瘤药物，本文着眼于涉及长春碱类抗肿瘤化合物的重要专利申请，对长春碱类抗肿瘤化合物的专利技术进行梳理。

关键词长春碱肿瘤专利

1、引言

长春碱类生物碱是一类以微管为作用靶点的二聚吲哚类生物碱，是重要的细胞周期特异性抗肿瘤药物[1]，目前应用于临床的长春碱类药物包括：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春氟宁。虽然长春碱类药物很早就应用于临床肿瘤治疗，但对其结构衍生设计一直在持续进行，因此，对相关重要专利进行梳理对此类药物的衍生设计有一定指导意义。

图1长春碱结构式

2、长春碱类抗肿瘤化合物重点专利技术发展情况

2.1长春碱类抗肿瘤化合物重点专利技术发展路线图

长春碱类药物有较好抗癌活性，但往往也有较强毒副作用，因此，科研工作者对长春碱的维尔朋胺环和文朵灵环进行了结构修饰，合成了大量的长春碱类似物，以期获得活性较好、毒性较小的化合物。本文筛选出长春碱类化合物的重点专利，并根据其申请时间进行绘制，得到长春碱抗肿瘤化合物相关专利技术发展路线图，如图2所示。

图2长春碱类抗肿瘤化合物专利路线图

2.2长春碱类抗肿瘤化合物重要结构修饰方法

在长春碱类化合物的结构改造中，对长春碱的C环、D环、G环的修饰较多。1978年，Lilly公司申请了专利US4203898A，对G环进行修饰，将C-3位羧酸甲酯基用甲酰胺基替换得到第二代长春碱抗肿瘤药物长春地辛，并于1980年在欧洲上市，虽然结构改变很小，但在瘤谱和毒性谱上有较大变化。1979年，PierreFabre公司申请了专利EP0010458A，对C环进行脱碳缩环，由9元环变为8元环，并在C-3’、C-4’位上脱水形成双键，成功合成了第三代长春碱抗肿瘤药物长春瑞滨，毒副作用更小，成为非小细胞肺癌的一线药物。1994年，PierreFabre公司申请了专利WO9503312A1，在长春瑞滨D环乙基侧链上的亚甲基引入两个氟原子，同时将D环双键还原，得到了第四代长春碱类药物-长春氟宁，对多种肿瘤谱系表现出显著的抗肿瘤活性，用于治疗非小细胞癌的效果更显著。1999年，默克公司申请了专利WO1999028345A1，公开了在长春碱的G环C-4位连接肽链，从而合成带有肽链的一系列前药，对前列腺癌表现出良好的细胞毒活性，并且能够靶向给药降低毒性。随后，在2004年，ENDOCYTE公司申请了专利WO2004069159A2，公开了利用前药策略使G环C-4位去乙酰基得到4-去乙酰长春碱，然后，在C-3位上用水溶性的维生素叶酸通过一个不稳定且易被还原的二硫链连接合成了具有抗肿瘤作用靶向药物Vintafolide，已进入临床III/II期研究，开启了长春碱缀合物研究的热潮。此外，专利WO2007098091A2公开了一类长春花生物碱N氧化物，其是对C环与D环的共有氮原子进行氧化，得到一系列的N氧化物，如N氧化长春碱、N氧化长春新碱、N氧化长春瑞滨，降低了毒性。中国专利CN102942515A在研究长春碱的构效关系基础上，简化长春碱骨架，合成了一系列乙烯桥连吲哚化合物，经过体外活性试验，具有一定的肿瘤细胞生长抑制作用，并且降低了毒性，为长春碱类化合物的结构改造提供了一种新的思路和途径。WO2014088657A1公开了一类在长春碱D环上C-20’引入脲基的化合物，通过引入各种不同取代脲基，大大提高了其抗肿瘤活性，已有多个该类化合物进入临床试验，是一类非常有潜力的长春碱衍生物。

3、总结

从上述分析来看，对长春碱的C环、D环、G环的取代基修饰是重要的结构修饰方式，而将长春碱类化合物制备成缀合物获得靶向药物逐渐成为热门的改造方向，特别是ENDOCYTE公司利用前药策略合成的靶向药物Vintafolide，已经进入临床III/II期，预示着这是一个极具潜力的研究方向。此外，长春碱氮氧化物、简化长春碱骨架等方式均为此类化合物设计提供了参考。

参考文献：

[1]LeamonC.P.,ReddyJ.A.,VlahovI.R.,etal.Preclinicalantitumoractivityofanovelfolate-targeteddualdrugconjugate[J].Mol.Pharm.,2007,4:659-697.

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-全文完-