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疾病名：激素抵抗型哮喘

英文名：steroid-resistantasthma缩写：

别名：类固醇抵抗型哮喘疾病代码：

ICD：J45.1概述：

1.对于已经使用足量激素仍然不能控制症状的哮喘应警觉激素抵抗型哮喘。2.需长期应用激素来控制哮喘症状的患者，则称为激素依赖型哮喘。

3.激素抵抗型哮喘的诊断除需明确哮喘诊断规则足量应用激素外，尚需排除导致激素抵抗的因素以及严格的鉴别诊断。

4.支气管扩张药为治疗激素抵抗型哮喘的一线用药。吸入激素如氟替卡松和布地奈德、甲氨蝶呤、环孢霉素A、静脉应用免疫球蛋白、白三烯拮抗药等均有一定疗效。

糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松短时间内就可使临床症状和病理生理变化得到明显改善。对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入激素均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘(glucocoticoidresistantasthma，GRA)。与之相对应，对激素显示出良好疗效的哮喘则为激素敏感型哮喘(glucocoticoidsensitiVeasthma，GSA)。

流行病学：激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz等于1968年提出来的。他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗临床反应差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。1981年Carmichael等描述了激素抵抗型哮喘的临床特征，并将其定义为口服强地松龙(剂量≥20mg/d)，治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘。年龄较大，病程较长等特点。

病因：有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。

发病机制：

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1.激素受体(GR)β亚单位表达增高GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

3.热休克蛋白90(HSP90)的异常激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节；而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

4.细胞因子的作用IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

5.大剂量β2受体激动剂大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。

临床表现：

1.定义目前对于GRA的诊断还未有一个统一标准。不同标准的区别主要在于应用激素治疗的剂量和治疗持续的时间有所差异。GRA一般定义为：FEV1占预计值百分比(FEV1/pre%)≤75%的哮喘患者应用适当剂量激素(如口服泼尼松40mg/d)经过2周治疗后，其FEV1的改善幅度≤15%者即可定义为GRA；相反，如果FEV1的增加幅度＞15%则可定义为GSA。

2.临床特征与GSA相比，GRA具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。在临床工作中对于已经使用足剂量激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，及时避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

3.激素依赖型哮喘临床上有部分哮喘患者需长期应用激素来控制症状，称为激素依赖型哮喘，此类患者口服激素减量时则病情恶化。极少数患者每天需服

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泼尼松龙40mg维持治疗，易误诊为GRA。

并发症：长期高剂量激素治疗可使肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶等升高。另外激素抵抗型哮喘患者存在对激素的皮肤血管收缩反应异常。

实验室检查：末梢血嗜酸性粒细胞增高。其他辅助检查：胸部X线无明显异常。

诊断：

1.根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA

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