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铁死亡与睾丸功能障碍的研究进展

【摘要】铁稳态对人体正常生理代谢至关重要，铁代谢紊乱与多种疾病的发生、

发展相关。铁死亡主要表现为细胞内铁和脂质过氧化物的积累，抗氧化系统为其

主要的防御机制。研究证明铁死亡与氧化应激、男性不育密切相关，抑制铁和脂

质过氧化物的积累可能是治疗铁死亡相关男性生殖疾病的一种潜在策略。近年来，

铁死亡这种新型细胞死亡方式与男性生殖障碍的相关研究引起学者们的广泛关

注和不断探索。故本文结合最新的研究进展，主要从铁死亡机制、铁死亡在睾丸

功能中的作用、与男性不育的关系和相关男性生殖疾病的潜在治疗策略等方面阐

述铁死亡对睾丸生精功能的影响，为防治男性生殖疾病拓展思路。

【关键词】氧化应激；睾丸；铁死亡；男性生殖功能障碍

铁是生物体内必需的微量元素，是氧运输、能量代谢和许多胞内酶的关键组

分。然而，过量铁可增加活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生，

加剧细胞氧化应激［1］。铁稳态对人体正常生理代谢至关重要。2012年，Dixo

n等［2］首次发现Erasin可通过上调转铁蛋白和降低铁蛋白造成细胞内铁超载，

导致铁依赖性的细胞死亡，被称为铁死亡。铁死亡主要表现为细胞内铁和脂质过

氧化物的积累，本质是细胞ROS过多引起氧化还原稳态失衡，与凋亡、自噬、坏

死相比具有完全不同的特征和调控方式［3］。铁死亡与多种退行性疾病、肿瘤

和肾脏疾病等有关。此外，铁死亡与男性不育也存在关联［4］。

男性不育的发病率近年有增加趋势，占所有不孕症的30%~50%，易受到环境、

遗传和生活方式的影响［5］。氧化应激是指ROS和抗氧化剂水平的失衡，其对

男性生殖细胞的损害是男性不育的主要原因之一［6］。铁死亡与氧化应激密切

相关，铁缺乏会抑制抗氧化酶的活性，增加睾丸内的氧化应激；而铁超载会促进

ROS的产生导致精子发生障碍［7］。近年来，铁死亡这种新型细胞死亡方式与

男性生殖障碍的相关性引起学者们的广泛关注和不断探索。故本文结合最新的研

究进展，主要从铁死亡相关机制、铁死亡在睾丸功能中的作用、与男性不育的关

系和相关男性生殖疾病的潜在治疗策略等方面阐述铁死亡对睾丸功能的影响，为

防治男性生殖疾病拓展思路。

一、铁死亡的机制

1.脂质过氧化：脂质过氧化是铁死亡发生的重要标志，关键在于铁参与催化

含多不饱和脂肪酸的磷脂（polyunsaturated-fatty-acid-containingphospho

lipids，PUFAPLs）攻破铁死亡的防御系统［8］。酰基辅酶A（acyl-coenzyme

A，CoA）合成酶长链家族成员4（CoAsynthetaselongchainfamilymember

4，ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholineacyl

transferase3，LPCAT3）是脂质过氧化过程中起重要作用的蛋白，其增加可促

进铁死亡的产生［9］。此外，乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，

ACC）也是PUFAs合成中所必需的，其失活同样减弱或阻断铁死亡［10］。PUFA

-PLs通过Fenton反应、细胞色素P450氧化还原酶或花生四烯酸脂氧合酶介导

的酶反应是促进脂质过氧化的主要方式［11］。然而，脂质过氧化作用调节铁死

亡的具体机制仍有待研究。

2.线粒体代谢：线粒体损伤是铁死亡的标志之一。线粒体代谢是细胞ROS

的主要来源，线粒体三羧酸循环通过促进ROS、ATP和PUFA-PLs的产生导致铁死

亡的发生［12］。因此，抑制线粒体三羧酸循环和电子传递链等可减少PUFA-PL

s过氧化和抑制铁死亡［13］。当线粒体ATP充足时AMP活化蛋白激酶（AMP-ac

tivatedproteinkinase，AMPK）不能被激活，而ACC的激活促进PUFA-PLs

的产生［9］。然而，当谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，

GPX4）被抑制时，铁死亡能独立于线粒体发生发展。线粒体代谢在半胱氨酸缺乏

时加快谷胱甘肽（glutathione，GSH）的消耗和促进ROS的产生，从而发生铁死

亡［12］。

3.铁代谢：铁死亡先决条件之一是铁超载，主要表现为铁吸收增加、储存减

少和流出减少等。细胞内铁有Fe2+和Fe3+两种形式，前者参与各种氧化还原反

应，后者以惰性形式储存在铁蛋白中。细胞内铁的吸收主要通过转铁蛋白