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神经系统遗传疾病脑类器官模型构建的优势与挑战

【摘要】脑类器官是由人类胚干细胞或人类诱导多能干细胞产生的自组织3

D聚集体，其细胞类型和结构类似于胚人脑，是一个研究神经遗传疾病的良好

体外模型，已在神经遗传疾病研究中较为广泛应用。文中将探讨脑类器官在神经

系统遗传疾病模型构建中的优势与挑战。

【关键词】脑类器官；神经遗传疾病；诱导多能干细胞；疾病模型

神经遗传疾病是一组主要累及神经系统，包括中枢神经、周围神经和肌肉的

遗传性疾病。可分为5类：单基因病、多基因病、染色体病、线粒体病和体细胞

遗传病[1]。这类疾病具有先大性和终身性的特点，患者终身受智力障碍和不

定时发作等困扰，然而许多神经系统遗传病的病因和发病机制尚未阐明，临床上

缺乏有效的诊断和治疗手段。目前对神经遗传疾病的研究主要是利用2D(two-

dimensional)细胞模型和动物模型作为实验模型，然而无论是2D模型还是动物

模型，都无法比拟人脑独特的复杂结构和生理功能，因此难以在上述模型中较贴

切人体地阐明神经遗传疾病的表型和发病机制。早在2006年，Takahashi和Ya

manaka团队即发现了4种转录因子0ct4、Sox2、KIf4c-Myc可以使小鼠成纤

维细胞恢复多能性，而获得诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcell,

iPSC)[2]o次年，这两个团队先后成功将人的体细胞重编程诱导为多能干细

胞,而拉开了人诱导多能干细胞(humaninducedpluripotentstemcells,

hiPSCs)研究的帷幕[3-4]o这种从人体细胞诱导来的iPSC可以分离出无限

自我更新的细胞系，并有可能发展成多种不同的组织谱系，为研究神经遗传疾病

等人类遗传疾病提供了一种新思路。将携带致病基因的患者体细胞重编程为hiP

SCs,继而分化为各种类型的神经细胞的疾病模型已被广泛应用于各种神经系统

疾病的研究[5],然而这种实验模型是2D层面的，无法真实模拟人类脑部复杂

结构和正常生理现象。

人类多能干细胞包括人类胚干细胞(humanembryonicstemcells,hE

SCs)和hiPSCs,由于具有独特的自我更新能力和分化能力，已成为探索人类大

脑的宝贵工具。而脑类器官是由hESCs或hiPSCs产生的自组织3D(three-dim

ensional)聚集体，其细胞类型和结构类似于胚人脑[6],因此脑类器官模

型是作为阐明神经遗传疾病的分子基础和发病机制的绝佳实验模型，应用人脑类

器官疾病模型将推动神经系统遗传学的基础研究和临床应用。

脑类器官作为一种来源于干细胞的三维神经组织模型，能够模拟人类神经系

统的发育过程，并在多个领域展现出巨大潜力，3D脑类器官疾病模型和2D细胞

疾病模型的优势与劣势比较如表1所示。我们以“神经系统疾病“脑类器官

“人诱导多能干细胞等检索词在CNKI和WanFang中文数据库进行中文文献检

索，以“Neurogeneticdisease”Brainorganoid”Humaninducedplur

ipotentstemcell”“hiPSCs”等检索词在WebofScience和PubMed等英文数

据库进行英文文献检索，检索时限截至2023年12月10日。通过介绍脑类器官

的定义与特点、制备方法、优势、在构建脑类器官神经系统疾病模型中的应用与

挑战等方面，探讨脑类器官在神经系统遗传疾病模型构建中的优势与挑战。

表1脑类器官疾病模型与细胞疾病模型的优势和劣势

Table1Advantagesanddisadvantagesofbrainorganoiddiseasemodelandcelldiseasemodel

项目脑类器官疾病模型细胞疾病模型

优势三维立体结构，更高的临床相关性，自我更新和自组织能力，遗传操作便捷性,稳健性培养方式较简便,培养周期较短，培养过程的

和快速性,细胞类型多样性和可重复性，可模拟人体脑部的复杂结构和功能分区技术挑战较小

劣势伦理挑战,异质性和再现性挑战，缺乏脉管系统使生长有局限性