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二氧化氮与缺血性脑中风和血管性痴呆的相关性及其分子机制研究

【摘要】：NO2作为NOx的主要成分,是目前世界各国尤其是发达地

区的主要大气污染物,和TSP、PM10、SO2等一同被列为各国大气

环境质量监测和控制的重要对象。室外大气NO2主要来源于煤炭燃

烧和汽车尾气排放,室内NO2主要来源于燃煤灶、燃气灶使用和抽烟

等,许多职业场所包括用乙炔吹管焊接、电镀、会属清洗、采矿、染

料制造、油漆以及公共场所如车库、渡轮和滑雪场中也可接触到高浓

度N02。室外交通拥挤路段N02浓度一般不超过0.2ppm,室内则可

高达2ppm,在职业暴露场所甚至会达到4ppm。因此,N02所引发的

健康问题成为了国际共同关注的焦点话题。文献提示,NO2由口鼻进

入体内时可通过腐蚀和刺激作用损害呼吸道深部细支气管及肺泡,故

而,人们对NO2污染诱导呼吸系统损伤进而诱发相关疾病的效应给

予了大量的关注,却忽视了它对其它组织系统的影响。近年来,关于

NO2诱导各类疾病病死率上升的流行病学数据大量涌现,特别是有学

者指出,NO2会影响心脑血管系统和神经功能,并提示肺和支气管不

是NO2毒性作用的唯一靶器官。因此在第一部分实验中,我们首先对

正常大鼠进行了不同浓度(O、5、10和20mg/m3)NO2的吸入染毒

处理,进而从氧化应激、炎性反应和细胞凋亡等多个角度考察了NO2

对心脑组织的毒性作用。其中,组织病理损伤采用常规HE染色技术,

而细胞凋亡则通过TUNEL标记法进行定量检测；抗氧化酶

Cu/Zn-SOD、Mn-SOD和GPx的活性及NO和氧化产物MDA含

量检测采用试剂盒法,PCO含量检测采用DNPH比色法；炎性因子

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TNF-α和IL-1β水平检测采用Elisa试剂盒法；即早和凋亡相关基因

mRNA的表达检测采用实时定量RT-PCR技术。结果,在心肌组织中

发现,NO2吸入可引起心肌组织的轻度病理学损伤,表现为心肌纤维

排列紊乱,间隙变宽,心肌细胞收缩,染色质崩解团块,细胞核肿胀或收

缩,并伴随浓度依赖性的炎性浸润。NO2吸入可促进或抑制抗氧化物

酶的活性,促进氧化产物的形成；上调炎性因子TNF-α和IL-1p的表

达与活性；上调凋亡相关基因p53的表达及bax与bcl-2的比值,导

致细胞凋亡数目增加。与此同时,在大脑组织中检测到了与心肌组织

中相类似的毒性损伤表现,包括组织病理损伤、细胞凋亡数量增加、

抗氧化系统失调(Cu/Zn-SOD、Mn-SOD、GPx和NO活性及PCO

含量)、即早基因(c-fos、c-jun)和凋亡基因(p53、bax和bcl-2)表达

改变等多个方面。以上研究充分说明NO2吸入暴露可引起心肌和大

脑毒性损伤,这可能会导致心脑血.管系统和神经系统疾病易感性的增

加。缺血性中风是当今社会导致人类死亡的第二大疾病,也是世界上

致残性最强的疾病,其发病率极高,每年影响大约0.2%的人群的生命

健康。在中国,缺血性