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癌症生物学系列知识介绍——细胞的增殖和凋亡

癌细胞和正常细胞都利用相同的“通用型分子工具箱”来协调细

胞的增殖和凋亡。癌细胞与其相对应的正常细胞的区别在于其放松了

调控的严密性，在正常细胞不能生存和增殖的时候，却允许癌细胞生

存和增殖。然而，这种差异其实是非常细微的。

目前，大部分针对快速增殖癌细胞的治疗（最常见的比如化疗）

同样也杀死了快速分裂的正常细胞，这也是导致产生与该治疗相关的

剂量限制性毒性的常见原因。如果要开发对肿瘤更具有选择性的诊断

和治疗策略，就需要对癌细胞和正常细胞增殖和凋亡的不同调控机制

有更深入的理解。

癌度将简要介绍一些重要的分子通路，描述在癌症中这些通路是

怎样改变的，并带您领略几个与细胞增殖和凋亡相关的研究新领域的

例子。

前言

众所周知，细胞的产生和死亡都会受到精密的、由基因编程的调

节通路的控制。在正常发育的组织中，这些通路能够指定细胞在何时、

何地进行增减，像一台严丝合缝的精密仪器在运转。

癌症是一种经历多个阶段的进展性疾病，每一个阶段与特定分子、

基因和细胞改变有关，使其获得越来越多的恶性表型。从一个阶段进

展到下一个阶段是由基因自发变异和选择的演化过程推动的。因为具

有竞争优势，获得恶性特性的肿瘤细胞亚型的数量不断增加。最终，

通过多次变异、选择和扩增，肿瘤细胞从早期的良性肿物演进为致死

的癌症。没有持续的细胞增殖和细胞存活，这种演变的过程就不会发

生。

来自古埃及的文字第一次描述了“癌症”的典型特征：信号通道

的缺陷会导致非正常细胞的累积。近期的研究完善了对癌细胞重要生

物学功能的认识，这些功能将其和正常细胞区分开来。

这些“肿瘤表征”包括：

获得持续增殖信号，

逆转生长抑制作用，

实现增殖永生化，

阻止程序性细胞凋亡，

变得具有侵袭性，

使基因组不稳定以增加表型变异，

招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。

这7个表征中的5个与控制细胞增殖和凋亡的调节系统直接相关。

细胞增殖

细胞的分裂周期是指由亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所

经历的过程，可分为四个阶段：

1

G1期，即DNA合成前期，或者叫第一间歇期，指从有丝分裂完

成到DNA复制之前的间歇时间，这一时期主要合成RNA和核糖体。

2

S期，即DNA合成期，指DNA完成合成倍增与复制的时期，这

一时期主要合成DNA、蛋白和酶。

3

G2期，即DNA合成后期，或者叫第二间歇期，指DNA复制完

成到再次有丝分裂开始之前的一段时期，这一时期主要合成RNA和微

管蛋白，是有丝分裂的准备期。

4

M期，即有丝分裂期，这一时期是细胞分裂的连续过程。

5

G0期，即静止期，这一时期细胞长期处于静止的非增殖状态，在

G1期明显延长时出现。

正常条件下，体外培养的一个典型细胞S期一般是不变的，需要8

小时。M期大约需要1小时，G2期大约为2小时。G1期的时间波动

很大，其范围可以从几分钟到几天甚至更长。绝大多数成年人体的细

胞增殖不活跃，处于类似G0的状态。细胞的增殖通常被限定于一小群

干细胞中，以维持体内组织的稳态。因此，细胞增殖很少是通过调节

细胞分裂周期发生的速度来调控的，而是通过调节参与细胞分裂周期

的细胞数量来调控的。

核心细胞周期调控系统

驱动细胞周期分裂各个阶段转换的核心机制是由一系列的丝氨酸

或者苏氨酸激酶组成，它们统称为细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）。

细胞周期检查点的转换和由一个阶段进展到下一个阶段最终都需要激

活不同的CDKs。

CDK酶的活化需要一种细胞周期蛋白调节亚基，在此基础上还需

要细胞周期蛋白/CDK复合体上的一系列磷酸化和去磷酸化事件的发生。

另一个调节层面是被称为CDK抑制剂（CKIs）的多种蛋白抑制剂家族，

它们能够抑制CDK的活性或者阻滞它们的激活。总的来说有两类CKI，

一类对多种CDKs具有广谱抑制作用，另一类特异性（专门固定）的

作用于细胞周期蛋白D/CDK4