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尼达尼布治疗特发性肺纤维化的临床研究进展

摘要]尼达尼布是一种新型的抗纤维化药物，在多个临床试验中证实能够延缓特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)患者肺功能下降速度，是治疗IPF的一线药物；目前，笔本文通过查阅近年来国内外相关文献，对尼达尼布应用于IPF的临床研究和安全性等信息进行归纳总结，以期为临床用药提供参考。研究表明，尼达尼布能减缓轻中度IPF患者肺纤维化的进展及肺功能下降的速度，且可能对重度IPF患者有效。

[关键词]尼达尼布；特发性肺纤维化；临床研究进展

特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种病因不明，病变局限于肺部的慢性进行性纤维化的间质性肺炎。IPF患者的预后较差，在明确诊断后其平均生存中位数时间约为2.5~5年[1]。2011年，第一个基于循证医学证据的IPF诊断和治疗指南发布，该指南指出尚无有确切疗效的IPF治疗药物，既往用于治疗IPF的药物均为有条件不推荐或者强推荐不使用药物。此后，随着新药的研究发展以及更多药物临床研究的完成，IPF的药物治疗了有了更多的循证依据，原用于治疗IPF的多数药物被临床研究所否定，而新注册上市的抗纤维化药物尼达尼布在临床试验中显现出较好的结果，先后被美国、欧盟、中国等国家批准用于治疗IPF。2015年，IPF诊治指南也进行了更新，新指南将尼达尼布列为有条件推荐使用药物[2]。尼达尼布现已成为治疗IPF的主要药物之一，本文拟从临床试验和安全性方面对尼达尼布的抗肺纤维化作用进行综述并进行比较，为临床用药提供参考。

1、临床试验研究

尼达尼布的临床研究主要包括一项Ⅱ期临床和两项Ⅲ期临床试验。2011年，Luca等[3]开展了一项名为TOMOROW针对尼达尼布治疗IPF的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周Ⅱ期剂量探索性试验，试验组将尼达尼布剂量分别设定为50mgqd、50mgbid、100mgbid、150mgbid。研究结果表明，150mgbid剂量的尼达尼布能够使FVC下降10%以上的患者明显减少(P=0.004)，并且提高通过圣乔治呼吸问卷(SCQR问卷)评估的与健康相关的生活质量变化。该研究结果促进了另两项为期52周的随机，对照，双盲的临床Ⅲ期临床试验[4](INPULSISⅠ和INPULSISⅡ)的开展，用以评价尼达尼布(150mgbid)治疗IPF的疗效和安全性。研究结果表明，在INPULSISⅠ和INPULSISⅡ试验中，与安慰剂组相比，尼达尼布组的患者肺活量的下降显著减少。但两组患者首次急性加重的时间以及SCQR评分(次要研究终点)在INPULSISⅠ试验中没有显著性差异，而在INPULSISⅡ试验中具有显著性差异。美国FDA于2014年10月批准尼达尼布用于治疗IPF，之后欧盟也于2015年1月批准尼达尼布在欧盟上市。但由于TOMOROW和INPULSIS研究都仅纳入了轻、中度IPF患者(预计FVC%≥50%)，重度IPF患者是否同样获益尚不明确。近期一项开放性研究[5]探讨了尼达尼布在重度IPF患者的疗效，轻中度IPF患者(预计FVC%≥50%)与重度患者(预计FVC%≤50%)在治接受尼达尼布疗48周后FVC的平均变化值为变化分别为-623ml和-879mL(n=24和n=558)，与INPULSIS研究中的患者变化值相似，首次表明尼达尼布同样能使重度患者获益，这提示尼达尼布对重度IPF患者可能同样有效，但该研究的缺陷是纳入的FVC%≥50%的患者样本较小。另外TOMORROW与INPULSIS的后续延长研究的证实了尼达尼布是长期有效的，结果表明，尼达尼布延缓肺功能下降的疗效至少可达3年[6]。

2、安全性研究

尼达尼布总体安全性较好，大多数不良反应多为轻、中度。尼达尼布最常见的不良反应为腹泻，汇总分析TOMORROW与INPULSIS试验的研究表明，60%以上的接受尼达尼布的患者发生了腹泻，这也是导致患者过早停药的主要原因[7]。肝转氨酶升高则是尼达尼布的另一主要不良反应，但多是可逆的，受试者通过减少剂量或者停药，肝功能大都恢复正常，所以患者在服用尼达尼布期间，均应定期检查患者肝功能。出血是尼达尼布另一需要关注的不良反应，在INPULSISI研究中，10%的患者出现了该不良反应，并且合用抗凝药物等可能会增加患者的出血风险[8]。尼达尼布的其他不良反应还包括恶心，呕吐，食欲不振等。尽管尼达尼布的代谢不依赖细胞色素P450(CYP)，但尼达尼布的转运依赖Pg-p(P糖蛋白)，临床上应该避免与Pg-p强效抑制剂(如酮康唑或红霉素)或强效诱导剂(如利福平、卡马西平)合用[9]。

参