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乙型肝炎病毒耐药专家共识

乙型肝炎病毒耐药专家委员会

经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的核苷（酸）类似物有

拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。核苷（酸）类似物已成

为继干扰素α（IFNα）之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。大多数接受核苷（酸）类似物治疗的

患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加抗病毒耐药的发生风险，随着核苷（酸）

类似物种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也将大大增加。因此，迫切需要对HBV耐药变异的相关概念

和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化，以便于学术交流，

提高临床诊治水平。为此，《中华实验和临床感染病杂志》（电子版）编辑部组织全国感染病学及肝病学领

域知名专家在循证医学原则指导下，对目前临床试验研究结果综合分析的基础上，就上述问题进行了讨论，

达成以下共识。

一、乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础

HBV属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，是部分双链环状DNA结构。HBV

基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大蛋

白（前-S1+前-S2+S）、中蛋白（前-S2+S）、主蛋白（S），前-C/C区编码HBeAg和HBcAg，P区编码

聚合酶/逆转录酶，X区编码HBxAg。不同患者血清中的HBV基因序列存在差异，根据HBsAg蛋白质一

级结构和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根据HBV全基因序列

差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干个基因亚型。

同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别，但在遗传学上高度相关；因此，每一个患者体内

的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群，优势和劣势群是相对的，并始终处在不断的变化

之中，因此，HBV的病毒群符合准种（quasispecies）的特点。

HBV侵入人体后，与靶细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入细胞质中，脱去外壳，部分双链环状

HBVDNA进入靶细胞核中，在DNA聚合酶作用下，以负链DNA为模板，延长正链，修补裂隙区，形成

共价闭合环状DNA（cccDNA）。HBVDNA的复制首先以cccDNA为模板，在RNA聚合酶的作用下，转

录成3.5kb、2.4kb、2.1kb和0.7kb等大小不同的HBVmRNA，部分3.5kb的HBVmRNA属于前基因组

RNA，含有HBV的全部遗传信息，在HBV逆转录酶的作用下，合成负链DNA，以此为模板，在DNA

聚合酶的作用下合成正链DNA，形成子代病毒的部分双链HBVDNA。其他的HBVmRNA在细胞浆中翻

译成病毒的各种蛋白成分，并与子代HBVDNA装配成完整病毒颗粒，释放至细胞外。部分子代HBVDNA，

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进入靶细胞核中，形成cccDNA，并继续复制，周而复始。慢性HBV感染者肝细胞核中的cccDNA半寿

期长，很难从体内完全清除。

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HBV的复制速度很快，据推算，HBV每24h可复制10～10拷贝。HBV虽然属于DNA病毒，但

其复制过程并非DNA-DNA的直接复制过程，而是经过前基因组RNA的中间过程，即DNA-RNA-DNA

的复制过程。前基因组RNA逆转录为负链DNA的过程中，HBV逆转录酶由于缺乏严格的校正机制，易

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致逆转录过程中核苷酸的错配。HBV复制的错配比率介