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小分子肽在高血压中的作用

摘要：心血管生物活性多肽是维持人体生命活动最重要的物质基础，它们在调节和整合

心血管系统的生长发育及疾病的发生发展等方面均起到了重要的作用。小分子活性多肽是心

血管活性多肽的一大类，具有分子量小（相对分子质量一般小于10000）、结构简单、组织

分布广泛、生物效应多样、合成与代谢迅速和免疫原性低等特点，是心血管自稳态调节的最

重要成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。高血压是最常见的心血管疾病之一，神经、

体液因素网络调节异常和平衡失调以及心血管局部旁/自分泌功能紊乱是高血压病的发病基

础，高血压发病过程中多种小分子活性肽参与其中，如肾素-血管紧张素系统（renin

angiotensinsystem,RAS）、钠尿肽（natriureticpeptides，NPs）、内皮素等，以及新发现的Apelin、

偶联因子6（CouplingFactor6）等，形成复杂的网络调节系统，共同参与高血压的发生和发

展。对小分子活性肽在高血压中作用的研究，可进一步认识高血压的发病机制，以小分子活

性肽为靶点防治高血压可能具有广阔的临床应用前景。

近年心血管分子生物学、反向生理学、反向药理学和反向药物学以及孤儿G蛋白偶联受

体策略的应用极大促进了心血管活性多肽的发现及其功能的研究，开拓了生物活性分子研究

的新领。这些活性多肽大多都是小分子物质，称作小分子肽，是心血管自稳态调节的最重要

成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。近年来，心血管活性多肽对高血压调节作用及在

高血压发生机制及诊断、治疗和早期干预措施中的作用正被大家重视，其基础和临床研究不

断取得新的进展，已成为当前生命科学研究中最活跃、发展最迅速的领域之一。本文将主要

从最近几年在小分子活性肽的生物学效应、参与高血压发病的机理以及其在高血压中可能具

有的临床应用等方面的研究作一论述。

一、肾素-血管紧张素体系（reninangiotensinsystem,RAS）

肾素-血管紧张素系统（reninangiotensinsystem,RAS）)是人体经典的循环调节系统，

通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个

重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，并因此成为

高血压治疗的重要靶点。近年来发现组织中包括血管壁、心脏、中枢神经、肾皮质髓质中亦

有肾素一血管紧张素系统，这又引申出新的RAAS的作用机制：局部组织性RAS，它在细

胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。随着近年来研究的深入，又

发现了血管紧张素转换酶(ACE)的同族物——ACE2以及ACE的各种旁代谢产物如血管紧

张素1-9(Angl-9)、血管紧张素1-7(Ang1-7)以及Ang1-7的受体Mas等，其中ACE2、Ang1-7

成为研究的热点，它们在血压调节中发挥着与ACE、AngⅡ相抗衡的作用，目前被看成是心

血管系统保护因子。

Ang1-7是近年发现的Ang新成员，在ACE2、

脯氨基内肽酶、中性肽酶等酶的作用下水解水解

AngI与G蛋白偶联Mas受体结合，从而形成ACE2-

AngII、产生，Ang(1-7)-Mas轴，拮抗传统RAS中

关键轴ACE-AnglI-AT1的生物学活性，在体内发挥广泛的生物学效应，如强大的利钠利尿作用，

具有强大的舒张血管、抗细胞增殖等作用，以及增强缓激肽效应发挥降低血压的作用。新的

RAS体系参与血压调控主要依赖于ACE与AngⅡ，ACE2与Ang(1-7)两条途径，一条起升压效应；另

一条对抗前一路径，引起血压下降。ACE与ACE2一旦失衡，将使体内血压改变。在ACE2相对缺乏状

态，AngⅡ作用占优势，导致血管收缩增强，引发高血压。

大量研究已表明，肾素-血管紧张素系统在高血压的发病以及高血压所引起的心脏和血管

重塑等病理生理过程中发挥了重要的作用。心肌重塑是高血压最常见、最重要的并发症，它

是导致多种心血管疾病独立的危险因子。最近发现，ACE2-Ang（1-7）-AT1轴在抑制心肌重塑方

面发挥重要的作用。用慢病毒携带ACE2基因体内转染自发性高血压大鼠（SHR），ACE2基因

通过有效