晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展2024（全文）.docVIP

晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展2024(全文)

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤。流行病学研究显示GIST全球发病率为10～15例/100万例，不同地区发病率有所差异，男女发病率无明显差异[1].GIST最常见于胃(60%～65%)和小肠(20%～25%),转移部位以肝脏和腹膜最多见[2]。免疫组织化学检测是诊断GIST的重要依据，以CD117或者DOG1表达阳性为特点，基因突变检测和分型对疾病诊断、指导治疗和预测疗效均有重要意义。对于局限性、可切除GIST,手术是唯一可能达到治愈目的的治疗方式，但术后40%～50%可出现局部复发或转移[3]。对于初始不可切除、局部复发和转移性GIST,由于获得性突变和药物敏感性下降的广泛存在，使得对于该群体的治疗方案选择更复杂。本文结合国内外近年有关指南、文献以及临床研究对晚期及转移性GIST治疗及进展进行综述，旨在为临床制定更加精准个体化治疗策略提供一定参考。

01药物治疗

1.1伊马替尼治疗后进展或转移GIST

基础研究发现KIT原癌基因(KITproto-oncogene,KIT)和血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFRA)的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)结合区和各种活化环突

变导致伊马替尼耐药。实际上，伊马替尼治疗后2年内约50%患者出现继发耐药[4]。舒尼替尼和瑞戈非尼是伊马替尼进展后经典替代药物。舒尼替尼作为伊马替尼治疗进展后二线用药，拥有更多作用靶点，包括血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)、FMS样酪氨酸激酶-1(FMS-liketyrosinekinase1,FLT1)、丝氨酸/苏氨酸激酶(RAF1)、血管生成素-1受体(TEK)[2]等，在分子水平，舒尼替尼对来自KITexon13和exon14的继发突变反应较其他突变型好。因此舒尼替尼作为多靶点TKI被批准用于伊马替尼治疗失败或者不能耐受的晚期GIST患者。瑞戈非尼作为伊马替尼进展后三线用药，作用靶点更广包括KIT、PDGFR、VEGFR、TEK、RAF1、丝氨酸/苏氨酸鼠类肉瘤致癌同源体B1基因(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolog,BRAF)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)[2]等。因此，2013年瑞戈非尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于经伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的晚期GIST患者。药物不良反应与舒尼替尼相似，但手足综合征发生比例较舒尼替尼高。一项Ib期临床研究探索了舒尼替尼和瑞戈非尼替换疗程的治疗效果，采用3天舒尼替尼(37.5mg/d)和4天瑞戈非尼(120mg/d)连续交替方案，结果显示14例受试者中4例达到疾病稳定(stabledisease,

SD),中位无进展生存(medianprogression-freesurvival,mPFS)期为1.9个月[5]。这种快速TKI轮替治疗方式或许通过在药代动力学上的互补作用达到降低治疗不良反应的临床获益。

瑞派替尼与单纯通过竞争受体作用的TKI不同，作为一种强效的开关控制

激酶抑制剂，通过使受体胞内活化环由活化状态转变为失活构象，从而实现超广谱抑制效果。研究表明，瑞派替尼对原发性和继发性耐药突变GIST

均具有广泛抑制作用。一项多中心随机对照双盲Ⅲ期临床试验纳入154例晚期GIST患者，均经过经典三线治疗后进展或耐药，以2:1分组，分别予以瑞派替尼150mg/d或安慰剂治疗。结果显示瑞派替尼有显著生存获益，瑞派替尼和对照组mPFS分别为6.3个月和1.0个月，中位总生存(medianoverallsurvival,mOS)期分别为15.1个月和6.6个月，且具有良好的安全性和耐受性[6]。基于此研究，2020年5月FDA批准瑞派替尼用于经包括伊马替尼在内3种及以上