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基金项目:国际863计划项目(2008AA02Z421作者单位:730030兰州大学第

二医院泌尿研究所通讯作者:王志平,E2mail:erywzp@・综述・

重组腺病毒治疗膀胱癌的研究进展

傅崇德王志平

doi:10.3870/j.issn.167424624.2009.04.018

膀胱癌的发病率在我国泌尿系统肿瘤中位居第一,多发、难治和术后复发

率高是膀胱癌的特点,目前以手术切除为主、放化疗为辅的治疗方案效果均不理

想。膀胱癌的复发和转移率仍然很高,特别是对于晚期肿瘤、表浅膀胱癌以及有耐

药性的原位膀胱癌。鉴于这种现状,迫切需要新的治疗方法的出现。重组腺病毒介

导的膀胱癌基因治疗是目前关注最多的治疗方法。

腺病毒由于具有嗜上皮细胞性、对人致病性低、能同时表达多个基因、能有效

进行增殖、滴度高等优点,是基因治疗中最广泛使用的载体之一。而膀胱癌多发源

于尿路移行上皮,并且膀胱具有与外界相通这一解剖优势,通过对腺病毒基因进行重

组,导入治疗基因或膀胱癌细胞特异性启动子行膀胱灌注以降低其治疗的不良反应,

是膀胱癌基因治疗的较有前途的策略。

一、以复制缺陷型腺病毒作载体导入治疗基因

1.导入抑癌基因行基因校正治疗:抑癌基因可通过抑制原癌基因的活化及表达,

或使癌基因表达蛋白产物失活等,对细胞增殖起负调节作用,具有诱导终末分化和细

胞凋亡、维持基因稳定和潜在抑制肿瘤生长的功能,当其发生突变、缺失或功能失

活时,可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。将正常的抑癌基因转入膀胱癌细胞系及利

用癌基因置换来控制或抑制癌基因表达,必然会导致癌细胞生长受阻,从而达到治疗

膀胱肿瘤的目的。p53基因突变见于超过半数的膀胱癌,以表浅性膀胱癌居多。其功

能的丧失可导致早期肿瘤的发生,而且越到晚期或肿瘤的恶性程度越高,这种突变的

发生率则越高。由于p53基因具有抑制细胞生长及导致细胞凋亡的能力,已成为膀

胱肿瘤基因治疗的主要候选基因。研究证实携带p53基因的腺病毒载体

Ad5CMV2p53能够明显抑制人类和鼠的膀胱癌细胞系的生长,延长宿主动物对肿瘤

的耐受时间。Ⅰ期临床试验发现进展性膀胱癌患者膀胱灌注Ad5CMV2p53是安全

可行的,对表浅性膀胱癌抗癌效应明显,但其基因转移效率及表达水平有待提高。p16

基因的变异不仅在肿瘤的发生中发挥作用,而且与肿瘤的转移相关。50%的表浅膀

胱癌存在p16基因的突变和缺失[1],恢复肿瘤细胞中正常p16基因功能是抑制肿瘤

增殖的一种手段。Grim等[2]利用腺病毒载体将完整的p16基因转入p16阴性的膀

胱癌细胞EJ和UMUC23,发现细胞的增殖显著降低。周文泉等[3]研究发现将

Ad2p16导入p16蛋白表达阴性的T24细胞,能抑制其生长。朱朝辉等[4]发现将

Ad2p53和Ad2p16同时导入EJ细胞的抗癌效应强于两者单独使用。Rb基因是最

早发现且易发生突变的一种抑癌基因。野生型Rb基因置换可抑制Rb缺陷肿瘤细

胞的致癌性。Rb基因的失活不仅存在于散发性膀胱癌中,同时也存在于具有Rb基

因介入的膀胱癌细胞系中,其结果使癌细胞缓慢增生。Xu等[5]观察由腺病毒载体转

染Rb基因入膀胱癌细胞,使癌细胞DNA合成明显下降,细胞生长率下降。Zhang等

[6]发现Ad2RB94能使端粒酶表达阳性的膀胱癌细胞出现明显的生长抑制和caspase

依赖的凋亡,而对端粒酶阴性的人类尿路上皮无毒性作用。ErbB2的表达异常也是

膀胱癌发生的一个相关因素,Irie等[7]构建了一种能同时表达p53和抗ErbB2核酶

的腺病毒Ad2p53/erbB2Rz,发现其抗膀胱癌细胞生长作用明显优于Ad2p53和

Ad2erbB2Rz单独或联合应用,而且非特异性载体相关不良反应较少。

2.导入细胞因子行免疫基因疗法:许多研究发现,肿瘤细胞通过减弱免疫原性或

使其消失、抑制免疫反应来逃避免疫系统的作用。全身性细胞因子的应用可以增强

免疫反应,但常常合并诸如毛细血管漏综合征等严重的并发症。将细胞因子基因转

入肿瘤细胞,不仅可以使肿瘤局部产生细胞因子,而且减少了全身不良反应,细胞因子

的持续表达还可以使肿瘤局部维持稳定的细胞因子浓度。顾正勤等[8]通过膀胱灌

注的方法将携带有人类IL22的重组腺病毒AdhIL22灌入大鼠膀胱内,分不同时间段

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