阿尔兹海默病(AD)小鼠脑内P-糖蛋白(P-gp)的表达与功能分析.pdfVIP

阿尔兹海默病(AD)小鼠脑内P-糖蛋白(P-gp)的表达与功能分

析

杜丽莎;杨青

【摘要】目的研究P糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)在APP/PS1双转基因阿尔兹

海默病(Alzheimersdisease,AD)模型小鼠脑中的表达与功能情况.方法采用RT-

PCR、real-timePCR和Westernblot方法分析不同月龄的AD小鼠和野生型

(wildtype,WT)小鼠脑中Pgp表达的差异;采用尾静脉注射罗丹明123

(Rhodamine123,Rh123),HPLC检测脑及血清中Rh123的含量,计算脑血分配系

数,分析不同月龄的AD小鼠和WT小鼠脑中Pgp功能的差异.结果3月龄时,AD

小鼠脑内P-gp的表达与功能均明显低于WT小鼠;6月龄时,AD小鼠与WT小鼠

无明显差异;9月龄时,AD小鼠脑内P-gp的表达与功能均明显高于WT小鼠;12月

龄时,AD小鼠脑内P-gp的表达高于WT小鼠,功能却低于WT小鼠.结论AD小鼠

脑内P-gp的表达与功能与WT小鼠明显不同,并随月龄而变化.

【期刊名称】《复旦学报（医学版）》

【年(卷),期】2014(041)004

【总页数】6页(P441-446)

【关键词】阿尔兹海默症(AD);P-糖蛋白(P-gp);APP/PS1双转基因小鼠;β淀粉样

蛋白(Aβ)

【作者】杜丽莎;杨青

【作者单位】复旦大学生命科学学院生物化学系上海200433;复旦大学生命科学

学院生物化学系上海200433

【正文语种】中文

【中图分类】R742.8+9;Q513

阿尔兹海默病(Alzheimer′sdisease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性

疾病，其发病机理复杂，目前尚无定论。β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的产生与

清除失衡导致Aβ大量沉积是AD主要病理特征之一，有效减少Aβ在脑中的沉积

是被广泛探索的AD治疗途径之一[1-3]。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是MDE1基因的表达产物，相对分子质量(Mr)

为170000。在小鼠体内，P-gp由MDE1a和MDE1b基因编码，两个基因有

90%的同源序列，且与人类MDE1基因高度同源[4]。P-gp在药物的吸收和分布

中起着重要的作用[8-6]。

P-gp与血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)的关系密切，参与大量结构与功能

各异的分子的脑内转运，保护脑组织免受内源性和外源性物质的有害侵袭，维持脑

内环境稳态[7]。Lam等[8]首先在体外实验中证明了P-gp对Aβ的外排作用，同

时也证实了Aβ是P-gp的底物。Krohn等[9]在体内试验中证实了P-gp作为外排

型转运体，参与了Aβ穿过BBB的过程。Cirrito等[10]发现在12月龄P-gp敲除

的APPSW转基因小鼠脑部海马区有大量Aβ沉积，而在相应的P-gp未敲除的小

鼠脑部海马区Aβ沉积较少，说明P-gp在Aβ的积累中起重要作用。Hart等[11]

在12周龄的人淀粉样前体蛋白(humanamyloidprecursorprotein，hAPP)过

表达的转基因AD模型小鼠中发现，其大脑微血管上的P-gp表达和转运功能均较

正常小鼠低。

有关AD患者体内P-gp的表达和功能备受关注。Vogelgesang等[12-13]在年龄

为80～91岁的非痴呆患者脑血管中，通过免疫组化证实Aβ沉积与P-gp表达呈

负相关，并推测AD患者体内的P-gp表达可能低于正常水平。2010年，Hasini

等[14]发现在AD患者脑组织海马区微血管内皮细胞中P-gp的表达显著低于正常

水平。

有关P-gp和年龄的关系，文献报道雄性B-N/F大鼠血脑微毛细血管中P-gp的表

达在30月龄之后会显著下降[18]。vanAssema等[16]以24～63岁男性为研究

对象，通过同位素标记的维拉帕米来研究血脑屏障上P-gp的功能，得出P