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2024真菌耐药机制与现状

摘要

真菌感染正在逐渐引起全球公共卫生的关注，其中念珠菌、曲霉、隐球菌

是常见的真菌感染病原。随着抗真菌药物的广泛使用，真菌耐药逐渐增加，

明确真菌的耐药情况和耐药机制有助于真菌感染的合理治疗。

关键词

真菌;真菌耐药;儿童;侵袭性真菌病

真菌感染是全球感染性疾病相关死亡的原因之一，成为危害公共卫生安全

的重要隐患［1］。美国疾病控制与预防中心（CentersforDiseaseControl

andPrevention，CDC）报告，美国每年有280余万例耐药细菌和真菌

感染，其中近3.6万例死亡，耐药微生物感染对于人类的危害可见一斑［2］。

念珠菌、曲霉和隐球菌是人类真菌感染的主要病原体，占真菌感染导致死

亡的90%以上［3］。年龄65岁、有吸毒史、免疫低下等是患侵袭性真

菌病（invasivefungaldisease，IFD）的危险因素。在儿童IFD中，最

常见的为肺部感染。

抗真菌药物主要有多烯类、三唑类、棘白菌素类，抗代谢嘧啶类似物5-

氟胞嘧啶也用于治疗某些侵袭性念珠菌病和隐球菌脑膜炎，但仅限于与两

性霉素B的联合治疗［4-5］。多烯类通过阻止麦角甾醇功能，起到杀菌的

作用。唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（lanosterol14α

-demethylase，CYP51），破坏唑环与血红素基团氢键的相互作用等破坏

膜的稳定性、渗透性及膜结合酶的功能，来抑制真菌的生长［5］。棘白菌

素作为β-1,3-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，干扰葡聚糖的合成，使真

菌细胞壁形成受损，最终致使细胞死亡。嘧啶类药物可以在体内代谢成为

蛋白质合成抑制剂和强胸苷酸合成酶抑制剂，发挥抗真菌作用。

随着抗真菌药物的广泛使用以及真菌的“适者生存”，真菌耐药不断增加，

成为人们关注的新方向。

1、常见真菌及耐药情况

1.1念珠菌感染及耐药念珠菌又称假丝酵母菌，是最常见的侵袭性真菌

感染病原菌，其中以白念珠菌最常见，致病力最强。念珠菌为条件致病菌，

可寄生于人体皮肤、上呼吸道等，机体免疫功能受损时，导致感染发生。

由于儿童分泌型IgA缺乏、皮肤黏膜屏障功能差、免疫力较低等特点，

容易引起感染。

1.1.1念珠菌耐药机制

1.1.1.1念珠菌对唑类耐药机制在治疗念珠菌感染中，唑类是应用最多

的药物［6］。念珠菌对唑类的耐药机制有多种，这些机制可以单独发生，

也可以同时发生。(1)编码靶向酶ERG11的基因突变和过表达,这种耐药机

制较常见。唑类通过影响CYP51作用于真菌，在念珠菌中，CYP51由

ERG11编码［1］，而转录因子Upc2突变，可导致ERG11的过度表达。

耐药性的改变涉及药物靶点ERG11的氨基酸取代［4，7］。ERG11中超

过140个氨基酸取代与唑类耐药性有关，这些氨基酸取代会导致CYP51

活性位点的结构变化，药物结合亲和力降低，对细胞膜的破坏能力下降。

大多数氨基酸取代发生在酶的血红蛋白结合位点附近的区域：氨基酸

105-165、266-287和405-488.44的热点区域［3，8］。ERG11突变意

味着杂合性丧失，耐药等位基因增加，产生更强的抗唑类药物的能力。(2)

细胞膜中外排泵过度表达。外排泵是一种膜相关转运蛋白，其作用是防止

药物在细胞内积聚，从而避免细胞毒性［7］。念珠菌可以通过增加细胞膜

上流出泵的数量来加速药物外排，对唑类药物产生耐药。与唑类药物耐药

有关的外排泵主要有2种：ATP结合盒（ATP-bindingcassette，ABC）

超家族、主要促进因子超家族（majorfacilitatorsuperfamily，MFS）［7］。

在白念珠菌中，2种同源ABC转运蛋白CDR1和CDR2的过度表达与唑

类耐药有关，锌簇转录因子TAC1可调节CDR1和CDR2的表达，在耐药

菌株中常