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针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识

摘要

作为一项孕前/孕早期筛查技术，携带者筛查已经由最初仅针对特定人群、特定疾病发展为现如今的针对一般人群、多种疾病的筛查，在防控常染色体隐性或X连锁遗传病引起的出生缺陷方面表现出了显著的临床效用，增加了受检夫妇的生育自主权。为规范携带者筛查的实验室检测和临床实施，经中国妇幼保健协会生育保健分会专家讨论，结合我国实际情况，制定本专家共识，供临床应用参考。

【关键词】携带者筛查；高通量测序技术；疾病选择；筛查策略；检测前遗传咨询；检测后遗传咨询

出生缺陷在全球范围内都是影响人口健康水平的公共卫生问题，也是胎儿、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因［1］。单基因遗传病是导致出生缺陷的重要原因之一。由于多数常染色体隐性与X连锁遗传病在胎儿期没有明显的异常表现，父母通常也没有相关疾病的家族史，直至生育隐性单基因遗传病患儿之后才会发现夫妻的生育高风险状态（即同时是某个常染色体隐性遗传病的携带者或女方为某个X连锁遗传病的携带者）。据估计，有2%~4%的无家族史的育龄夫妻属于生育某种隐性遗传病的高风险夫妇［2］。如果在备孕期或孕早期通过检测夫妇双方携带情况，进而对其进行遗传咨询及生育选择指导，就有可能降低此类疾病的生育风险，这一过程即为携带者筛查检测。

携带者筛查最早可以追溯到20世纪70年代，早期的携带者筛查主要针对特定疾病高危人群的单一疾病的筛查，并取得了很好的防控效果。随着高通量测序技术的快速发展，携带者筛查也逐步实现了从单一疾病向多种疾病，由特定高危种族人群到泛种族普通人群的转变。自2013年以来，美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）、美国妇产科医师学会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）等国际专业协会连续发布了多版指南或者声明，指导和推进多种疾病携带者筛查的临床应用［3-8］。截至目前，虽然已有不少扩展性携带者筛查在中国人群的应用研究［9-13］，但尚缺乏针对中国人群携带者筛查的适用人群、疾病选择、实施策略、实验室检测和遗传咨询等核心内容与关键问题的指南或者共识。为此，中国妇幼保健协会生育保健分会组织国内临床专家、辅助生殖专家、遗传学专家及实验室技术专家基于中国人群携带者筛查的临床实践研究成果，结合我国的实际情况，就开展携带者筛查的实验室检测和临床实施过程中的核心内容与关键问题形成共识意见，以促进携带者筛查技术的良性发展和规范应用。

一.适用人群、疾病的选择及筛查策略

（一）适用人群

携带者筛查可推荐给所有有生育意愿、期望通过携带者筛查评估生育隐性遗传病患儿的夫妇［7］，包括备孕期夫妇、孕早期夫妇及打算接受配子捐赠的辅助生殖人群［14］。所有适用人群，应在备孕期或孕早期被告知携带者筛查检测技术的存在。需要注意的是，对于有疑似遗传病家族史或本身为疑似遗传病患者的受检者，应首先考虑针对先证者进行诊断性检测，以明确先证者的具体的遗传学病因。即使怀疑的疾病属于携带者筛查的目标疾病，也不建议以携带者筛查取代诊断性检测。对于除怀疑疾病以外的其他携带者筛查范围内的疾病的携带情况及后代的患病风险评估，可以在知情同意的前提下考虑携带者筛查。

（二）疾病选择

携带者筛查针对的疾病应仅限于常染色体隐性或者X连锁遗传病，本共识建议暂不考虑常染色体显性遗传病、线粒体遗传病、成年期发病的单基因遗传病等类型疾病，疾病筛选时主要考虑以下因素。

1.基因的临床有效性：由于携带者筛查预期用途属于预测性检测，原则上只能纳入有充分遗传学和实验证据证明与疾病有明确相关性的基因。建议参考美国临床基因组资源组织（ClinicalGenomeResource，ClinGen）发布的基于客观的遗传学和实验证据的基因-疾病临床有效性评估标准［15］，确定基因-疾病的临床有效性，依据其强度可以分为7级，分别为被驳回、有争议、无已知关系、有限、中等、强、确定。作为预测性用途的携带者筛查，本共识建议选择“强”和“确定”两个级别的基因-疾病对。

2.疾病严重程度：疾病严重程度直接影响了受检者的生育决策，决定了携带者筛查项目的临床效用，因此，疾病严重程度是携带者筛查疾病选择的重要标准之一。普遍接受将严重影响生存质量、影响认知能力、缺乏有效治疗方案、严重程度足以影响夫妻双方改变生育决策的早发性疾病作为携带者筛查疾病选择的原则性标准。本共识推荐参考Lazarin等［16］所述的评估方式，根据疾病的外显率、表现度、临床表现、可治性、发病年龄等参数，将疾病的严重程度分为极重度、重度、中度和轻度4个等级。推荐仅纳入严重程度中度及以上的疾病。

3.携带者频率：携带者频率是指特