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2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展
胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者
在确诊时已为进展期，生存期＜1年，其危害不容忽视。2023年，我国迎来
了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也
开启了科研探索的新格局。为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏
外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新
进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同
时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供
重要指引。
01、分子特征及发病机制研究进展
胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，
包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑
和免疫逃逸等。高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌
（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之
间存在一定的生物学差异。40%~50%iCCA和15%~20%PCCA和dCCA
患者携带可靶向治疗的基因突变。在胆道癌（BTC）患者中，TP53、
CDKN2A∕BKRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、
x
FGFR2、BRAFPIK3CA和NTRK突变频率较低＜5%\如前所述,不同亚型的
x
突变谱存在差异。例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、
FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）
和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CAHER2、BRAF和EGFR突变更常见
s
于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在
FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。CCA突变频率随
地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的
IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而
非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。乙肝相关的iCCA
患者中TP53突变率较高，而乙肝阴性患者中KRAS突变率较高。
2021年我们对803例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析，发现
中国BTC突变频率最高的基因是TP53、KRASARlDlA和LRP1B,IDH1和
s
IDH2突变在西方人群胆管癌（CCA）患者中很常见（25%）,而在中国BTe
患者中分别只有7%和2%,TP53突变在GBC患者中更为常;KRAS突变在晚
期BTC（III-IV期）和ECe患者中更为丰富；iCCA患者更常携带IDH1和
PBRM1突变,以及MYc和MDM2扩增。DDR缺陷是BTc的一个标志,65.5%
的BTC患者存在DDR突变其中284例为TP53突变,且在三种不同的BTC
亚型中，TP53是最常见的DDR基因突变；而在242例非TP53DDR突变
患者中最常见的DDR基因是ATM,BRCA2PRKDC,ATR和POLE因此,在不
e
同的BTC亚型中，DDR基因突变患者的TMB明显高于野生型DDR基因
患者。
同年，复旦樊嘉院士团队基于基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组
等多组学数据绘制了iCCA的多维分子
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