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上皮-间质转化的诱导及其逆转的研究进展

来延奇，林森森，孙立，袁胜涛*（）

中国药科大学江苏省新药筛选中心，南京210009

【关键词】上皮-间质转化；TGF-β；逆转；抑制剂

研究上皮-间质转化(EMT)的调控机制将为寻找抗肿瘤治疗靶点奠定基础。众多的研究

将目标指向诱导细胞发生EMT的关键因子TGF-以及其通路中的多种信号分子。文中综合

β

目前最新的研究进展，系统介绍TGF-信号通路，并介绍逆转EMT的因子和药物。

β

1上皮-间质转化与TGF-β

大量的实验数据表明上皮-间质转化是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的最主要途径。因

此，研究EMT产生的主要机制以及逆转EMT成为肿瘤治疗的关键。EMT是指呈现上皮样

表型的细胞失去极性，表现出增强的活动能力，在细胞基质间能够自由移动且呈现纤维样表

[1]

型的转化过程。EMT是一个极为复杂转化过程，分为三种亚型。一种是原肠胚时期，原

[2]

始的上皮细胞发生EMT参与多细胞生物胚胎发育和器官形成；第二种是内皮或第二上皮

转化为组织成纤维细胞，参与人组织的伤口愈合和器官纤维化(如肾脏纤维化和肝脏纤维化)

[3][4]

等的过程；第三种是上皮来源的肿瘤细胞失去极性转化为具有侵袭能力的肿瘤细胞。

转化生长因子-β(TGF-β)是诱导肿瘤细胞发生EMT的关键因子。它通过Smad和非Smad

信号通路诱导肿瘤细胞发生EMT。1978年DeLarco与Todaro从培养小鼠肉瘤病毒细胞株

的培养基中鉴定出肉瘤生长因子(sarcomagrowthfactor，SGF)，发现SGF具有细胞转化的特

性，因此又被称为转化生长因子。TGF家族数目庞大，包括9个亚族共27类因子，其中TGF-β

是一个非常重要的亚类。转化生长因子-β(TGF-β)具有调节细胞的生长，凋亡，分化和迁移

的多种功能。最初发现，在存在表皮生长因子(EGF)的大鼠肾NRK49F成纤维细胞中TGF-

[5]

β作为一种分泌蛋白，能够诱导其独立生长。在癌症的发展过程中转化生长因子-β(TGF-

β)发挥了初期的肿瘤抑制和中后期肿瘤促进的双向作用。近年来的研究显示，TGF-β作为

一种肿瘤抑制基因，能够有效地抑制大多数细胞类型，包括造血干细胞，内皮细胞，上皮细

胞和淋巴细胞等的增殖。它的细胞抑制作用主要通过抑制c-myc表达和刺激依赖性周期蛋白

激酶抑制剂(CDKI)如p21WAF1和p15Ink4b，还通过诱导死亡相关蛋白激酶(DAPK)、GADD45b、

[6]

和Bim。相反TGF-同时又作为一种肿瘤促进因子，刺激组织纤维化和细胞外基质沉积，

β

扰乱免疫和炎症功能，刺激血管生成和促进上皮-间质转化。

肿瘤细胞对临近组织的侵袭和对远处组织的转移能力是恶性肿瘤致命的主要原因。大量

的实验数据显示，对于胃癌、结肠癌、肺癌、肝癌、前列腺癌和乳腺癌的患者，TGF-表达

β

[7-9]

水平与