PXR基因多态性的研究现状及其对环孢素A的药物相互作用的预测意义.pdfVIP

第四军医大学学报(JFourthMilMedUniv)2009,30(11)http://www.fmmuxb.cn1051

少部分表达于结肠和小肠.PXR编码基因位于染色体13q11

综述文章编号:10002790(2009)11105104

13,全长35kb,共包含9个外显子,其中2~9为基因的编码

PXR基因多态性的研究现状及其对环区.从结构上来看,PXR的功能发挥与雄烷受体(CAR;

孢素A的药物相互作用的预测意义NR113)和1、25-二羟维生素受体(VDR;NR111)关系最为密

切.作为一种配体活化的转录调控因子,PXR对于各种下游

的调控基因表达起关键作用.体外筛选系统以及转基因鼠的

曾勇,周宏灏研究发现,PXR对于下游各种药物代谢酶均能发挥调控作用,

(中南大学临床药理研究所,湖南长沙410078)野生大鼠经过特异性PXR激动剂pregnenolone16acarbonitrile

处理,下游的CYP3A,CYP2C,MDR1,MRP2的基因表达均明

摘要环孢素A作为广泛应用于器官移植术后的免疫抑

显的上调,PXR敲除大鼠在同样的处理条件下,上述的基因

制剂,狭窄的治疗窗、显著的药动学个体差异,尤其是药物联表达未发生明显的改变[2].

用情况下的初始剂量选择是众多学者关注的问题.CYP3A41.2PXR的基因多态性与CYP3A4关系对于PXR的多态

显著的表型差异是造成环孢素A药动学差异的主要原因.核性可以为CYP3A4以及Pgp的个体差异性的机制探讨提供

受体PXR作为CYP3A4以及P糖蛋白编码基因的上游调控研究方向.CYP3A负责大量进入体内的药物的代谢,其中

关键因子,其自身基因序列的突变可能是导致下游基因转录CYP3A4是该家族中含量最丰富的代谢酶,其个体差异达到

活性发生改变的分子机制.因此,从PXR的基因入手,探索环100倍之多,而仅仅从代谢酶的编码基因发生突变的角度很

孢素A的最佳初始剂量,将为器官移植患者提供更加准确的

难完全解释其巨大的表型差异,从PXR的基因突变角度来探

治疗方案.

询CYP3A4的表型差异得到众多学者的认可[3].PXR作为核

关键词核受体PXR;基因多态性;环孢素A;药物相互作用

受体家族的一员,主要能够对CYP3A4基因的转录调控水平

中图号R969.2文献标识码B

进行源头上的控制.目前,针对PXR的突变与CYP3A4表

型的关系的研究还主要集中在细胞学水平.但是,还没有相

0引言

关的临床人体水平研究PXR突变与