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乳腺癌治疗的明日之星:AKT抑制剂
前言
AKT激活是多种生命活动及疾病的信号中枢,而AKTSer473位的磷
酸化是AKT完全激活的必要步骤。AKT抑制剂药物三期临床实验结果
表明其能有效延长荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者的无进展生存期。在
AKT相关研究中,磷酸化抗体是最重要的工具之一,义翘神州为了助
力研究现向大家免费提供磷酸化抗体试用装。
01AKT分子机制
AKT的蛋白名为RAC-alphaserine/threonine-proteinkinase或
ProteinkinaseB(PKB)。AKT在所有人源细胞类型中皆有表达,人
源AKT激酶有三种:AKT1、AKT2、AKT3,三种AKT同源性较高,结构
域类似。AKTN端有pleckstrinhomology(PH)结构域,能够和PIP3
结合,C端包含激酶结构域(KD)和C末端结构域(CTD)。
AKT蛋白结构(图片源自/10.1186/s13045-021-01137-8)
静息状态下,AKT的PH结构域和C端激酶结构域靠近(PH-in构象),
抑制AKT激活。当细胞接受PDGFa、IGF1等多种细胞因子刺激后,通
过信号转导,PI3K将PI4,5P2转变为PIP3。AKT的PH结构域与PIP3
结合,释放C端激酶结构域(PH-out构象)。其后,PDK1磷酸化AKT1
的308位苏氨酸,初步激活AKT,然后mTORC2磷酸化AKT1的473位
丝氨酸(对应AKT2Ser474,AKT3Ser472)。AKT1Ser473位的磷酸
化对于T308位磷酸化的维持有重要作用,是AKT完全激活的标志。
AKT激活过程(图片源自/10.1016/j.cell.2017.04.001)
AKT能够激活包括mTORC1、GSK3β、FOXO在内的100多种底物,是
信号通路的中央枢纽之一,调控了细胞及机体的代谢、生存、增殖。
在多种肿瘤中,AKT的正向调控原件PI3K往往产生突变,异常激活,
而负向调控原件PTEN突变失活,这最终导致了AKT的过度激活,增
强了肿瘤细胞的生存迁移能力。因此,以AKT为靶点的治疗药物是研
发热点。
02AKT抑制剂研究进展
在乳腺癌等多种肿瘤中,由于上游调控原件PI3K异常激活或PTEN的
突变失活,AKT会持续激活,开启下游一系列信号通路,进而增强肿
瘤细胞的增殖、迁移能力。Capivasertib是一种吡咯嘧啶衍生的化
合物,能够和AKT的ATP结合位点结合,导致AKT无法磷酸化底物,
抑制下游信号通路。Capivasertib能够在10nM级别抑制所有AKT激
酶(AKT1IC503nM,AKT2IC507nM,AKT3IC507nM)。
2023年6月1日,英国癌症研究院等在新英格兰医学杂志上发表了
Capivasertib的三期临床试验结果。该试验募集了708例荷尔蒙受
体阳性、表皮生长因子2型受体阴性的进展期乳腺癌患者,与仅接受
fulvestrant治疗的患者(无进展生存期PFS3.6Months)相比,接
受Capivasertib-fulvestrant联合治疗的患者无进展生存期(7.2
Months)显著增强(HR0.6,95%CI:0.51-0.71,P0.001)。该结果
为Capivasertib-fulvestrant疗法以及其他AKT靶点药物开发提供
了光明前景。
03AKTser473磷酸化抗体
无论是生理研究,还是病理研究中,AKTSer473的磷酸化都是AKT
是否激活的关键指标,是相关信号通路研究中必不可少的检测靶点。
相比于普通抗体,磷酸化抗体不仅需要识别特定的蛋白,还需要识别
是否在蛋白的特定氨基酸上发生磷酸化。AKTSer47磷酸化抗体能够
特异性的检测AKT是否在第473位的丝氨酸发生磷酸化。
义翘神州现在推出AKTSer473磷酸化抗体(Cat:110591-R0113)。
通过自有的兔单B流式分选技术制备的兔单克隆抗体具有高特异性
(内源性验证、竞争验证)、高灵敏度(1:200000)等特点。
✦义翘神州磷酸化抗体验证数据
内源性验证
Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedNIH-3T3,untreated
(-);treatedwithPDGFA(Cat:13081-H07Y)(5μg/mL,5min;+),using
Phospho-AKT(Ser473)rabbitmono
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