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乳腺癌治疗的明日之星：AKT抑制剂

前言

AKT激活是多种生命活动及疾病的信号中枢，而AKTSer473位的磷

酸化是AKT完全激活的必要步骤。AKT抑制剂药物三期临床实验结果

表明其能有效延长荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者的无进展生存期。在

AKT相关研究中，磷酸化抗体是最重要的工具之一，义翘神州为了助

力研究现向大家免费提供磷酸化抗体试用装。

01AKT分子机制

AKT的蛋白名为RAC-alphaserine/threonine-proteinkinase或

ProteinkinaseB(PKB)。AKT在所有人源细胞类型中皆有表达，人

源AKT激酶有三种：AKT1、AKT2、AKT3，三种AKT同源性较高，结构

域类似。AKTN端有pleckstrinhomology(PH)结构域，能够和PIP3

结合，C端包含激酶结构域（KD）和C末端结构域（CTD）。

AKT蛋白结构（图片源自/10.1186/s13045-021-01137-8）

静息状态下，AKT的PH结构域和C端激酶结构域靠近（PH-in构象），

抑制AKT激活。当细胞接受PDGFa、IGF1等多种细胞因子刺激后，通

过信号转导，PI3K将PI4,5P2转变为PIP3。AKT的PH结构域与PIP3

结合，释放C端激酶结构域（PH-out构象）。其后，PDK1磷酸化AKT1

的308位苏氨酸，初步激活AKT，然后mTORC2磷酸化AKT1的473位

丝氨酸（对应AKT2Ser474，AKT3Ser472）。AKT1Ser473位的磷酸

化对于T308位磷酸化的维持有重要作用，是AKT完全激活的标志。

AKT激活过程（图片源自/10.1016/j.cell.2017.04.001）

AKT能够激活包括mTORC1、GSK3β、FOXO在内的100多种底物，是

信号通路的中央枢纽之一，调控了细胞及机体的代谢、生存、增殖。

在多种肿瘤中，AKT的正向调控原件PI3K往往产生突变，异常激活，

而负向调控原件PTEN突变失活，这最终导致了AKT的过度激活，增

强了肿瘤细胞的生存迁移能力。因此，以AKT为靶点的治疗药物是研

发热点。

02AKT抑制剂研究进展

在乳腺癌等多种肿瘤中，由于上游调控原件PI3K异常激活或PTEN的

突变失活，AKT会持续激活，开启下游一系列信号通路，进而增强肿

瘤细胞的增殖、迁移能力。Capivasertib是一种吡咯嘧啶衍生的化

合物，能够和AKT的ATP结合位点结合，导致AKT无法磷酸化底物，

抑制下游信号通路。Capivasertib能够在10nM级别抑制所有AKT激

酶（AKT1IC503nM，AKT2IC507nM，AKT3IC507nM）。

2023年6月1日，英国癌症研究院等在新英格兰医学杂志上发表了

Capivasertib的三期临床试验结果。该试验募集了708例荷尔蒙受

体阳性、表皮生长因子2型受体阴性的进展期乳腺癌患者，与仅接受

fulvestrant治疗的患者（无进展生存期PFS3.6Months）相比，接

受Capivasertib-fulvestrant联合治疗的患者无进展生存期（7.2

Months）显著增强（HR0.6,95%CI:0.51-0.71,P0.001）。该结果

为Capivasertib-fulvestrant疗法以及其他AKT靶点药物开发提供

了光明前景。

03AKTser473磷酸化抗体

无论是生理研究，还是病理研究中，AKTSer473的磷酸化都是AKT

是否激活的关键指标，是相关信号通路研究中必不可少的检测靶点。

相比于普通抗体，磷酸化抗体不仅需要识别特定的蛋白，还需要识别

是否在蛋白的特定氨基酸上发生磷酸化。AKTSer47磷酸化抗体能够

特异性的检测AKT是否在第473位的丝氨酸发生磷酸化。

义翘神州现在推出AKTSer473磷酸化抗体（Cat:110591-R0113）。

通过自有的兔单B流式分选技术制备的兔单克隆抗体具有高特异性

（内源性验证、竞争验证）、高灵敏度（1:200000）等特点。

✦义翘神州磷酸化抗体验证数据

内源性验证

Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedNIH-3T3,untreated

(-);treatedwithPDGFA(Cat:13081-H07Y)(5μg/mL,5min;+),using

Phospho-AKT(Ser473)rabbitmono