(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物.ppt

由氯噻嗪改造得到的化合物*喹啉酮类化合物**碳酸酐酶抑制剂*螺内酯spironolactone**醛固酮(aldosterone)为肾上腺皮质所分泌的一种激素，具有储钠、排钾、增加氨的重吸收等作用，螺内酯(安体舒通，spironolactone)化学结构与醛固酮类似，能在肾小管竞争性地对抗醛固酮的作用，阻碍醛固酮与受体结合，抑制钾-钠交换，增加钠离子和氯离子的排泄，为潴钾利尿药。利尿作用缓慢、温和而持久。因作用弱而且价格昂贵，一般不单用，常与氢氯噻嗪、呋塞米或依他尼酸合用以加强利尿效果，并克服后者失钾的副作用。*螺内酯体内代谢*氨苯蝶啶triamterene*该类药物在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+排出，其作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾的副作用。*蝶啶开环衍生物*阿米洛利是蝶啶的开环衍生物，有与氨苯喋啶相似的保钾排钠的利尿作用。阿米洛利在作用时间、代谢稳定性及副作用等方面都比氨苯喋啶好。*合成本品以水杨酸为起始原料，经氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后与苯乙胺缩合，再经氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，与环己基异氰酸酯缩合来制备。*合成路线*本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。*格列本脲的体内代谢*大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。*盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride*双胍类药物的发展*在20世纪20年代人们就发现胍类化合物能降低体内血糖水平，但因为肝肾毒性较大不适宜作为药用。直到1957年发现苯乙双胍（phenformin）具有降低血糖的作用，随后又陆续上市了二甲双胍（metformin）和丁福明（buformin）。后来发现苯乙双胍可引起乳酸增高，发生乳酸中毒，很多国家已于20世纪70年代停止使用。*二甲双胍的这种副作用发生率极少，已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家；双胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连接不同的侧链。*双胍类药物能明显降低糖尿病人血糖水平，但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不同，不是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能力、抑制胰高血糖素的释放。*此外，双胍类还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，可能延缓糖尿病人血管并发症的发生。*第二节利尿药Diuretics按利尿药的效能分为3类：高效利尿药，呋塞米中效