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缓控释药物制剂的研究和开发

缓控释药物制剂的研究和开发

中国药科⼤学平其能

⼀、缓控释制剂的现状与进展

⼝服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要⽅向。由于开发周期短、投⼊少、经济风险低、技术含量增加⽽附

加价值显著提⾼等⽽被制药⼯业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球⼝服缓控释制剂的

市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增

加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和⽣产得到很⼤发展，⽆论从⽣产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多⽅⾯

已经⼤⼤缩短了与先进国家的距离，还有⼀些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为⼀类新剂型和新制剂，其

⽣产⽔平、质量控制和重现性等⽅⾯有待提⾼，⽅便临床⽤药的不同剂量和规格还有待发展。

缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作⽤时间、⽅便⽤药、平稳⾎药浓度、减⼩毒副作⽤为⽬标进⽽以提⾼病⼈在疾病状态

下的药效为⽬标。根据这⼀⽬标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并⾮恒释就好）、释药时间（并⾮延长释放时间

就好）及释药部位或靶位。从剂型⽽⾔，近⼏年研发较多的是根据疾病治疗时⾠药理学的定时脉冲缓释系统和⼀天⼀次⽤药的

缓控释系统。从药物⽽⾔，则有更多不同类型的药物进⼊了⼝服缓释及控释选择的范围，如⼀些抗菌素药物开发了缓控释制

剂。

⼆、缓控释药物制剂的设计原则

1、设计⽬的

（1）适应症及治疗需要主要适⽤于长期性及慢性疾病如⾼⾎压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、⾼胆固醇

和癫痫等，但没有严格的限制。

（2）⽅便⽤药⽅便⽤药是开发缓控释制剂的重要⽬的之⼀。缓控释制剂提⾼病⼈⽤药顺应性，减少⽤药次数。液体⼝服缓控

释制剂⽅便⼉童、⽼⼈和吞咽困难病⼈⽤药。

复⽅缓控释制剂可以减少漏药率、提⾼效果、减少花费等。

（3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。缓控释制剂中以⽚剂⽣产成本低、⽣产

效率⾼。缓释⾻架颗粒或缓释微丸胶囊也是较经济的选择。开发全新的缓控释制剂需要较⾼的投⼊和更长的时间，⽽应⽤不同

的⼯艺技术或剂型获得相同缓释性质及治疗特点的⼆次开发则相对降低成本，对现有缓控释制剂进⾏完全的仿制也可能分享市

场份额。

2、设计原则——缓释与胃肠吸收的关系

胃、⼗⼆指肠、⼩肠及⼤肠等部位对药物的吸收能⼒差异很⼤，驻留时间也不同。不同时间段吸收量不⼀定相等。⼗⼆指肠的

吸收⼀般很好，但药物驻留的时间有限，⼤肠以下的吸收较差，但药物有较长的驻留时间。开发缓释制剂特别是1天1次的缓

释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利⽤和增加药物在⼤肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在

⼩肠段的吸收。

3、药物的其它⽣物药剂学性质

药物的半衰期是设计缓控释制剂的重要因素，除特殊⽬的外，半衰期过短或过长的药物可能因服⽤量、安全性、长期副作⽤等

在剂型设计⽅⾯出现问题。⾸过作⽤强烈、药理效应强或治疗窗较⼩的药物在设计缓控释制剂时也需要慎重考虑。

4、抗菌药物缓控释制剂的开发

另然已经有⼀些抗菌素缓控释品种上市，但对其开发仍需慎重。时间依赖型抗⽣素（内酰胺类、部分⼤环内酯类）在⾎清游离

的药物浓度⼤于最低抑菌浓度所持续的时间（TMIC）超过给药间隔的40%⾄50%，才能较好地发挥药效作⽤。延长其⾎清

浓度⼤于MIC的时间⽐超常规加⼤剂量更为有效。浓度依赖型抗菌素（氨基苷类、喹诺酮类）药效学作⽤主要与⾎清药物浓

度相关，开发成缓控释制剂既要有⾜够的⾸次剂量⼜要维持⾜够的作⽤时间。此外，抗⽣素对不同致病菌的MIC有很⼤差异，

制备成缓控释制剂后的适应症是否与原普通剂型相同需要各别对待。

三、缓控释制剂的分类

1、⾻架型

⾻架型类缓控释制剂或分为不溶蚀型和溶蚀型两类。分别应⽤不溶性材料或可溶（熔）性材料或两者结合压制成⽚剂或制备成

颗粒剂。药物均匀分散或溶解在⾻架材料中，依赖于胃肠液对⾻架孔隙的渗透及对药物的溶解，通过扩散或溶解控制机制释放

药物。应⽤了低熔点的蜡质材料、脂肪类材料的缓控释制剂与材料的熔点⾼低有关，但单独应⽤⾻架型材料的缓控释制剂较

少。

2、⽔凝胶型

⽔溶胀性⾼分⼦材料完全代替或部分代替蜡质材料、脂肪材料等制备成⽚剂，通过选择不同的分⼦量、粘度和亲⽔性的凝胶材

料以及其它材料可以调节药物的释放速度。药物的释放速度也与药物⾃⾝的溶解性、剂型等有关。在药物⽔溶性和剂量较⼤

时，此类缓释制剂较难控制适宜的速度和较长的释放时间，通常会出现较⼤的突释量。在处⽅中加⼊⼀些不溶或不熔的材料是

常⽤的减⼩释放速度的⽅