细菌的耐药与对策.ppt

大环内脂类抗生素在克服耐药性探索中有：酮内脂（ketolides）3位为酮基的新十四元大环内脂，泰利霉素（telithnomycin）对过去的大环内脂耐药菌尤其对肺炎球菌有很强作用。酰内脂（acylides）3位脱去糖的羟基被酰化的大环内脂。TEA-0769抗粪链球菌活性比克拉霉素强16倍，对耐红霉素金葡菌、链球菌都有作用。FMA-122对耐红霉素的肺炎链球菌具有优异抗菌活性。第31页,共53页，星期六，2024年，5月四环素类抗生素：四环素类抗生素与核糖体30S亚基结合，阻断细菌蛋白质合成，耐药机制主要是外排和核糖体保护。对四环素进行结构修饰后tigilcycline对临床分离的MRSA，PRSP与VRE作用优于万古霉素。糖肽类抗生素：糖肽类抗生素的作用机制是与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断细菌细胞壁粘肽合成。细菌耐药机制是使D-丙氨酰-D-丙氨酸中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，不与万古霉素结合。经结构修饰后，对耐万古霉素、替考拉宁的VRE有较强的抗菌活性。喹诺酮类抗生素：经修饰后的喹诺酮类比较平衡地作用于DNA旋转酶与DNA拓扑异构酶两个靶位，对耐环丙沙星的金葡菌、表葡菌和肠球均等有很强的活性，对需氧菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌都有较强活性。第32页,共53页，星期六，2024年，5月第33页,共53页，星期六，2024年，5月4、抗生素酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦对2型β-内酰胺酶都有很强抑制作用；但除他唑巴坦外，对I型(Ampc酶)无效，三种对金属β-内酰胺酶无效，目前发现有：对金属β-内酰胺酶显示强大抑制作用的衍生物CL18195；对各型酶都有作用的广谱β-内酰胺酶抑制剂（碳青霉烯衍生物）J110441。第34页,共53页，星期六，2024年，5月5、增强药物膜渗透性：在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入是细菌耐药机制，带有羟吡酮部分结构的头孢菌素LB-10517，MT-0703-S可经铁转运透过菌膜，对PORIN蛋白变异的亚胺培南耐药的绿脓杆菌有抗菌活性。碳青霉烯BMS-181139在其主核有碱性基因，能通过PORIN以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药的绿脓杆菌有效。第35页,共53页，星期六，2024年，5月磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2’青霉素结合蛋白亲和力强，并能使多重耐药性绿脓杆菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。通过协同疗法，治疗危重MRSA与绿脓杆菌感染都获得良好疗效。第36页,共53页，星期六，2024年，5月6、外排泵抑制剂：如细菌将进入菌体内的药物泵出，是获得耐药性的重要机制，近年来有多种外排泵抑制剂如NorA泵抑制剂，INF-271与氟喹诺酮并用对耐药性金葡菌有效；RND泵抑制剂MC-207110、MC04124能使左氟沙星抗绿脓杆菌活性增加8倍；还有真菌外排泵抑制剂等。第37页,共53页，星期六，2024年，5月四、临床抗生素应用的挑战和对策众所周知，抗菌药物耐药导致发病率和病死率升高，医疗费用增加，预防耐药的发生和耐药的病原菌的传播在疾病防治中有重要的意义。第38页,共53页，星期六，2024年，5月1、细菌耐药性的产生（1）产生灭活抗生素的酶；（2）抗生素作用靶位改变；（3）阻止抗生素到达作用部位；（4）编码抗生素主动外排基因，即所谓的耐药泵出机制（sumppump）。诸多耐药机制过去认为是由于通道性障碍，后来发现实际上是由外排泵介导的。第39页,共53页，星期六，2024年，5月有些靶位改变的耐药是单点突变，如喹诺酮类和利福平的耐药，β-内酰胺类耐药的靶位改变相当复杂。由于细菌有多个PBP靶位，所以耐药发生过程缓慢，逐步发生。金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药是产生了一种新的基因，PBP2′或mecA基因。细菌一旦获得耐药，也特别擅长传播耐药，传播方式与敏感细菌的传播方式一样，主要是通过接触传播，也可通过空气微粒传播。第40页,共53页，星期六，2024年，5月2、???抗菌药应用与耐药的关系相当多的证据表明：抗菌药应用和耐药的产生有因果联系。治疗或预防过程中的耐药选择是导致耐药菌感染的重要因素，这种因素比病人之间相互传播导致耐药感染的作用更大。第41页,共53页，星期六，2024年，5月其证据是：⑴抗菌药应用的变化与耐药率的变化平行；⑵医院内菌株耐药率比社区获得菌株的耐药率高；⑶院内感染爆发流行过程中，耐药菌感染病人感染前使用抗菌素的比例比对照组病人高；⑷医院内耐药率最高的病区，其抗菌药使用率也最高；⑸病人用抗菌药的时间越长，耐药菌繁殖的可能性越大。因此，人群的抗生素使用强度是