药代动力学 第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价.pdfVIP

第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价

第一节药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义

一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义

在进行药物两种或两种以上制剂的比较时，需要进行制剂生物利用度

（bioavailability,BA）和生物等效性（bioequivalence，BE）评价。在新剂型的研

制和申报过程中，必须进行生物利用度和生物等效性研究，提供其研究资料。

药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程

度的一种量度。同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的。同一制剂，不

同厂家产品的生物利用度往往也是不同的，甚至同一厂家的制剂，不同的生产批

次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性。典型的例子如苯

妥英钠、尼莫地平和地高辛等。有文献报道符合药典规定的两种地高辛制剂峰浓

度相差65%，血药浓度-时间曲线下面积相差55%。可见充分了解药物制剂的生

物利用度，有助于（1）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；

（3）寻找药物无效或中毒的原因；（4）提供评价药物处方设计合理性的依据。

因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一。

狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而忽视了药物的吸收速度，但有

时往往是不够的。图7-1模拟药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线。假定药物

的吸收程度相同，但吸收速率不同。

A

最小中毒浓度

度B治疗窗

浓

最小有效浓度

C

时间

图7-1.药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线

由图7-1可见制剂C在最低有效血药浓度以下，而制剂A的血药浓度超过

了最小中毒浓度。因此，除了要考虑药物的吸收程度外，也应该考察药物的吸收

速率。

生物等效性评价是基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。是指两个

不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，

即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异

是否在规定的允许范围内。

二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系

药物制剂生物等效性评价是为了替代临床评价，但是有一个前提，药物必须

经过吸收后进入血液循环到达作用部位，则如果两制剂血浓等效，疗效和不良反

应亦等效。和临床试验相比，生物等效性评价试验所需经费较少，试验周期一般

也会降低。有些药物，例如氢氧化铝片，在胃肠道直接发挥作用，就无法通过生

物利用度研究和等效性评价来替代临床试验。

三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数

在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数：

1.血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）

2.血药浓度达峰时间（peakTime,Tmax）

3.血浆药物峰浓度（peakconcentration,Cmax）

通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。

生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和Tmax的大小

综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，在同一受试者中，Cmax和Tmax

主要与药物制剂有关，其他参数T1/2、MRT和血药浓度也可用作生物等效性评价

的指标。

四、影响生物利用度的因素

血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布

到靶器官或组织中发挥药效。口服是最常用的途径，但影响因素较为复杂。药物

只有溶解后，才能被吸收。多数口服制剂为固体制剂。口服后，经先崩解并分散

到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列的过程中，存在许多因素，但

可归结为“生理因素”和“制剂因素”两大类型。制剂因素主要包括药物的理化

性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型