药物传递：第二章.ppt

有关口服药物传递的生理、生物化学以及化学屏障;前言;2.2药物递送的生理屏障;图2.1。药物穿越肠粘膜屏障的路径图。路径A是细胞通道转运,药物被动地渗透过细胞膜。路径B是细胞旁路途径;药物通过被动扩散胞间连接处。C通路是药物转运子主动运输的路线。路径D通过外排泵进行药物渗透。;2.2.1细胞旁路通道转运;2.2.1.1紧密连接;紧密连接能够使得细胞表面极化，从而使得脂质和蛋白质不能由细胞膜顶端转运到基底一侧。因此，药物经细胞旁路通道转运通过胞间连接的作用，主要取决于胞间连接的孔隙大小。;在紧密连接中发现而来的咬合蛋白和水闸蛋白，它们具有门和栅栏的作用。这两种蛋白质都有四个跨膜域和两个位于细胞外的环域，以及位于胞浆内的羧基尾。细胞外的环域在细胞-细胞接触方面起着关键作用。;紧密连接的完整性具有钙依赖性，去除Ca离子后会引起紧密连接蛋白的重排，还可能会使得E-钙粘蛋白相互之间的作用发生紊乱。许多细胞因子和生长因子能够减少紧密连接的屏障作用。; 2.2.1.2黏附连接;位于粘附连接的细胞之间的粘连受到E-钙粘蛋白的控制。E-钙粘蛋白是一个120kd的糖蛋白，具有钙依赖性的分子，同型间可以相互作用，由以下三个领域构成：一个细胞外域，一个单一的膜域以及胞质域。;;2.2.1.3细胞桥粒;2.3药物递送的生物化学屏障;2.3药物递送的生物化学屏障;2.3.1代谢酶;（2）位于十二指肠，胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰肽酶E以及羧肽酶A和B，PH值为8时这些酶的活性最高。十二指肠内的这些酶在10min内能将30%-40%的大蛋白降解成小肽。而小肽对胰蛋白酶比较稳定。;（3）小肠近端的表面积很大，且肠酶和转运蛋白很多，其代谢活性也最强。主要为I相酶（I相酶属于CYP超家族，即P450酶）和II相酶（耦合酶），胃肠道内各酶的活性不同。;a、P450酶在胃肠道近端活性最强，在远端活性降低。现已发现P450酶在肠上和肠中间靠下部分的绒毛顶端浓度最大。

P450酶在肝脏中也有，虽然肠内P450酶浓度比肝大约低20倍，但药物代谢活性与肝相近。

肠的P450酶比肝中相应的酶更易被诱导。这是因为虽然肠的血流量低于肝，但绒毛顶端表面积很大，酶易和底物接触，并且广泛进行代谢。

;肠内P450酶的亚属：CYP1、CYP2、CYP3，主要参与外源化合物代谢，且每个亚属的不同同工酶有专属药物底物。人体分离得到的有CYP1A1、CYP2C、CYP2D6和CYP3A4。CYP2D6有很多变形体，其特性很难掌握。CYP3A4是肠内最多的P450酶，占肠CYP的70%多。;文献表明肠和肝脏CYP酶结构相似，但彼此不受干扰。已证明食物可调节肠内CYP酶活性。葡萄柚汁能抑制CYP3A，而烤肉和熏制食物可诱导CYP1A1活性。这些酶存在的个体差异造成肽类药物不同的降解。;b、在肠内也发现了耦合酶，又为II相代谢因子。葡萄糖醛酸酶、N-乙酰化酶、磺酰化酶和谷胱甘肽-S-转移酶都有较高的肠II相酶活性。;（4）酶代谢活性;有证据证明代谢酶活性沿着小肠到结肠逐渐降低，直至最后活性几乎可忽略。不过结肠上皮细胞仍保持一定渗透性。这为肽类药物通过靶向结肠，绕过肠内屏障阻止肠内降解，并为其进行吸收提供了可能。

;2.3.2转运子和外排泵;b、主动转运子特性：它的底物一般为二肽或三肽。后者以载体接导和PH值依赖的方式穿过刷状边缘膜。逆浓度梯度将肽转运到细胞内需要能量，且载体可被饱和。;（2）外排泵：P-糖蛋白（P-gp），被认为是一种多药耐药相关蛋白，其外排泵功能已经为人们所知。

P-gp位于肠绒毛顶端刷状边缘，并且已经发现遍布小肠和大肠。P-gp浓度从胃到结肠逐渐增加。P-gp底物范围很广，并且在不同肠部位的亲和性不同。底物的共同特点是疏水性，外排泵通过将药物反排到肠腔内，使代谢酶再次作用于药物，同时通过清除已形成的主要代谢物防止产物抑制作用。;2.3.3对肠内代谢活性的影响;代谢的路径依赖性主要和药物在肠上皮细胞内滞留时间有关。滞留时间随着药物在胞浆内被结合，外排泵作用小和血流量减少而延长。另一方面，通过基底端的清除和转运蛋白作用，作用时间减少。

;2.4药物递送的化学屏障;2.4药物递送的化学屏障; 2.4.1氢键的形成能力;2.4.2物化性质;当分子半径大于1.1nm，则不能从紧密连接处渗透,Caco-2细胞研究证明药物的细胞旁路渗透性依赖于分子大小。这也是细胞连接过滤功能的体