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转录因子激活蛋白-1在血管重构发生中的作用

姚华丽

【摘要】激活蛋白-1(AP-1)是目前研究心血管疾病发生和发展的分子机制中倍受

关注的转录因子之一.AP-1在调节细胞增殖和血管炎症反应中发挥着重要作用.目

前研究最多的与转录因子AP-1激活相关的炎症因子主要为血管紧张素Ⅱ、表皮细

胞生长因子、内皮素-1.在不同的细胞中,AP-1的过度激活能够诱导多种炎症因子

的释放,介导局部乃至全身血管炎症反应,诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及炎

症细胞的增殖和迁移,引发病理性血管重构,导致高血压、冠心病等心血管疾病的发

生及发展.该文根据目前研究现状,对转录因子AP-1在血管重构发生中的作用作一

回顾.

【期刊名称】《国际心血管病杂志》

【年(卷),期】2010(037)004

【总页数】4页(P203-206)

【关键词】激活蛋白-1;炎症因子;血管重构

【作者】姚华丽

【作者单位】200080,上海交通大学附属第一人民医院心内科

【正文语种】中文

血管重构过程包括一切由血管内外因素(如炎症、介入治疗等)造成血管损伤后,引起

血管数量减少,腔径扩大,管壁组成细胞的缺失和血管外基质降解一系列适应性改变,

以及引起血管内膜增生、血栓形成、血管内皮细胞与血管平滑肌细胞(VSMC)增殖

和迁移、基质合成增多、炎细胞浸润一系列修复性改变,参与心血管疾病的病理形

成过程。血管内皮细胞结构和功能的完整性改变及VSMC的增殖和迁移是参与血

管重构的重要环节,而炎症反应是引起上述变化的重要机制之一[1]。越来越多证据

表明,转录因子激活蛋白-1(AP-1)参与调节炎症因子在血管重构中的作用,在细胞增

殖和炎性反应中发挥重要作用[2]。

1AP-1的结构

AP-1是具有亮氨酸拉链结构bZIP蛋白构成的同源或异源二聚体。这类bZIP蛋白

家族包括Jun(包括c-Jun,JunB和JunD)、Fos(包括c-Fos、FosB、Fra1和Fra2)、

聚化伴侣(包括JDP1、JDP2)和亲缘关系相近的激活转录因子(包括ATF2、

LRF1/ATF3、B-ATF)、Maf(包括v-Maf、c-Maf、Nfl、MafB、MafF、MafG、

MafK)。AP-1主要由c-Jun和c-Fos形成,c-Fos单独不能形成稳定的二聚体而激

活AP-1,需与c-Jun结合形成异源二聚体,此二聚体与c-Jun单独形成的同源二聚

体相比结构更加稳定,并结合到AP-1DNA识别位点5′-TGAG(C)TCA-3′,TPA即

应答元件(TRE),诱导AP-1基因表达和蛋白合成[3]。作为AP-1核心成分的c-Jun

蛋白,由331个氨基酸组成,其N端为转录激活结构域,C端为DNA结合结构域。目

前研究发现,c-Jun分子内共有8个磷酸化位点:其中S63/S73/T91/T93磷酸化后

能够增强转录激活能力,而T231/S243/S249磷酸化抑制DNA结合能力[4]。

2AP-1的激活调节

2.1转录调控

胞外信号分子,如生长因子、细胞因子、T细胞激活物、神经递质等,可以调控AP-1

蛋白的表达量及转录活性。一些相关实验提示,表皮细胞生长因子(EGF)、细胞因子

使细胞内c-Jun氨基末端激酶(JNK)或细胞外刺激反应激酶(ERK)激活,经丝裂原活

化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径,结合到cfos基因的顺式作用元件如SRE,启动c-

fos基因的转录和c-Fos蛋白的表达增加。此外,作为细胞内第二信使物质如

cAMP和钙离子,可分别激活蛋白激酶A和钙调结合蛋白激酶,经一系列级联放大反

应,激活核内蛋白并使其与核内顺式作用元件如CRE结合,启动c-fos基因的转录和

表达。相比cfos基因,c-jun基因转录调节较简单,相关炎性因子则需激活JNK,经

MAPK激酶途径,增强与c-jun基因的TRE结合活性,生成c-Jun蛋白的量增多,从

而诱导AP-1合成增加。

2.2翻译后调控

细胞内无论已有或是刚合成的AP-1,其活性均受蛋白磷酸化的修饰调节。c-Jun的

磷酸化