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类器官领域发展现状及展望

摘要

类器官技术的出现与快速发展极大的提升了人造组织器官的制造水平,拓展了其应用范围,同时也为生物医药行业的发展带来全新机遇。对类器官相关技术、应用和产业发展现状进行分析,显示目前类器官技术正处于爆发期,组织器官结构和功能的模拟水平不断提高,在血管化等核心瓶颈问题的攻关方面也不断取得突破,而其与器官芯片融合产生的类器官芯片技术更是极大地提升了该技术的应用能力。目前,类器官作为一种生物模型,在生物医学科研、临床治疗及药物研发中均已展现出可观的应用前景,尤其是在药物研发领域,相关产业体系正在逐渐成型,发展进程快速推进。未来随着相关技术瓶颈的攻克以及商业资本进一步涌入,类器官领域必将孕育更广阔的发展空间,进而助力生物医药行业的创新发展。

关键词：类器官;再生医学;生物模型;药物研发

类器官技术是在对哺乳动物发育、组织稳态和细胞外基质研究不断深入，以及干细胞培养经验日趋丰富的背景下，将干细胞的自组装特性引入细胞三维培养，进而产生的一种新型组织器官体外培养技术。2009年，荷兰胡布勒支研究所(HubrechtInstitute)的HansClevers团队首次成功将成体干细胞在体外培养成为小肠的隐窝和绒毛结构，正式开启了这一领域。2013年，日本、美国和奥地利的科研人员分别利用干细胞成功构建出肝脏、肾脏、大脑类器官，再次提升了该领域的关注度，Science杂志也将其评选为2013年十大突破，此后，类器官技术获得全球各国的广泛关注和竞相布局，短短几年内便实现了肺、胃、视网膜、输卵管、血管、胰脏、皮肤、心脏等多种类器官的构建，也因此再次入选NatureMethods杂志2017年度技术。在技术快速发展的同时，类器官也逐渐展现出作为一种全新的生物模型，在生物医药行业应用的可观前景，尤其是其变革药物研发模式的潜力，已经吸引了各大跨国药企的目光，一个全新的产业新方向已经开始起步。

1、类器官技术研究进展与趋势

从发展趋势上看，类器官技术正处于快速上升期，近年来研究成果也呈现快速增长趋势(图1)。而从发展阶段来看，类器官技术实际上还处于发展的初期阶段，因此发展重心仍然在提升仿生水平，即实现更好地模拟天然及疾病状态下组织器官的形态、结构和生理功能，缩小与真实组织器官之间的差距，并在此基础上，探索实现类器官之间的关联，建立多类器官联合体系。

图1全球类器官领域论文数量年度分布

1.1模拟天然组织器官的结构和功能

经过十余年的发展，类器官的组成已经逐步实现了由单一细胞类型向多细胞类型的升级，其结构也逐渐向精细化方向不断跨越，推动所构建类器官的功能性不断提升。肠道是该技术首个模拟的器官类型，自2009年构建出首个小肠类器官以来，科研人员相继明确了肠上皮细胞、杯状细胞、帕内特细胞、M细胞和肠内分泌细胞等小肠内多种细胞的培养条件，2023年还构建出首个具有功能性免疫系统的肠道类器官，其结构和功能愈发完整。大脑类器官是当前的研究热点，2013年奥地利科学家首次实现脑类器官构建技术的突破，此后，又陆续实现了从非定向分化的全脑类器官系统向具有区域特征的脑类器官构建的发展，随着大脑皮层、中脑、腹侧端脑、丘脑、下丘脑、脉络膜丛、纹状体等具有区域特征的脑类器官相继构建出来，对脑结构模拟的精细程度大幅提升。2022年，美国科学家进一步实现了人类大脑类器官在大鼠大脑中的发育成熟，并与大鼠神经元的突触建立连接，实现了对大鼠行为的控制。心脏是除大脑外另一个具有异常复杂结构的器官，也是类器官领域的难点，科研人员目前也已经攻克了心肌细胞、非心肌细胞和神经元的分化，心管的形成和环化，心室腔的形成等心脏类器官构建中的关键问题。基于此，2021年，奥地利科学家利用人类多能干细胞成功培养出首个体外自组织的心脏类器官，能够自发形成空腔和自主跳动，还能够自主动员心脏成纤维细胞修复损伤，实现了心脏类器官的突破。

除了精细模拟类器官的细胞组成和结构，想要实现类器官在体外长期存活和功能稳定发挥还需要解决类器官内部氧气、营养和代谢物的运输问题，而其核心即在于实现类器官内部血管结构的建立，这也是现阶段类器官构建中的关键瓶颈和重点攻关方向。目前，科研人员已经取得了一系列突破，开发出多种类器官血管结构的生成方法，如在大脑类器官中，研究人员建立了将血管内皮细胞与脑类器官共培养、在人类胚胎干细胞(ESCs)中表达人类ETV2转录因子、将人脐静脉内皮细胞与人类ESCs或诱导多能干细胞(iPSCs)共培养等多种方法，陆续实现了在小鼠体内发育出血管、在体外生成复杂的功能性血管网络和类似血脑屏障的结构，以及能够与宿主血管系统连接的血管网络等。此外，研究人员也已经实现了在肠道、心脏、肾脏等多种类器官中构建出血管网络。

1.2模拟组织器官的疾病特征

通过对类器官中的细胞进行基因操控，使其能够表