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慢性肾脏病相关性瘙痒的发病机制及治疗进展2024(全文)

慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)相关性瘙痒

(CKD-associatedpruritus,CKD-aP)被定义为与肾脏疾病直接相关的

瘙痒，也被称为尿毒症瘙痒，是终末期肾病(end-stagerenaldisease,

ESRD)患者的常见并发症。透析预后与实践模式研究(DialysisOutcomes

andPracticePatternsStudy,DOPPS)显示，全球约70%的血液透析

患者伴发瘙痒(中国数据为82%),中重度瘙痒患者约占40%[1]。CKD-aP

不伴有原发性的皮肤损害，反复搔抓后会出现继发性皮肤损伤，可表现为

全身、对称性瘙痒，也可表现为局限性瘙痒，常见的部位为背部、面部和

手臂。CKD-aP诊断需排除其他系统疾病，如肝脏、血液、内分泌、皮肤、

肿瘤疾病以及精神障碍、药物等因素导致的瘙痒。2023年基于DOPPS

的纵向瘙痒研究显示，长期慢性的中重度瘙痒血液透析患者全因死亡率、

全因住院率以及心血管事件发生率显著高于无或轻度瘙痒患者[2]。

一、CKD-aP发病机制的研究进展

CKD-aP的发病机制复杂，目前病因尚不明确，可能是多因素共同作用的

结果。皮肤的角质形成细胞、免疫细胞或邻近的神经元释放瘙痒原，通过

G蛋白耦联、Toll样受体或白细胞介素(interleukin,IL)受体激活背根

和三叉神经节中的初级传入感觉神经元，随后上述感觉神经元将瘙痒信号

传递给脊髓后角的次级神经元，通过特定的神经递质，最终将信号沿脊髓

丘脑束传递至大脑皮层，引发瘙痒[3-4]。目前对CKD-aP的发病机制研

究较少，基于现有的文献报道，主要有4种理论假说，包括毒素沉积、周

围神经病变、免疫和炎症系统紊乱及阿片受体失衡。

1.毒素沉积：最初的理论认为毒素在皮肤和皮下组织沉积可能是CKD-aP

的潜在致痒原。常见的毒素包括尿毒症毒素、铝、钙、磷、镁、甲状旁腺

素等[4-5]。研究显示，在非透析CKD患者中，肾小球滤过率下降程度

与瘙痒程度评分增加有关[6]。而在透析患者中，充分透析可减轻瘙痒程

度和降低瘙痒发生率[7]。Hsu等[8]的研究显示，血清铝升高与CKD-aP

发生密切相关。早期DOPPS显示，血液透析患者钙磷乘积增加与瘙痒严

重程度相关，而后期研究提示血磷下降并不能减轻瘙痒[1,9]。钙磷乘

积和甲状旁腺素升高患者接受甲状旁腺切除术后瘙痒程度减轻[10],然

而甲状旁腺切除并不能在所有CKD-aP患者中奏效。关于血钙、磷、甲状

旁腺素在CKD-aP中的作用仍存在争议。

2.周围神经病变：神经病变常见于ESRD患者，研究显示，超过65%的

肾衰竭患者存在周围神经病变[11]。因此，许多学者认为神经系统病变

在CKD-aP发病机制中起着重要作用。运动和感觉神经传导异常在透析患

者中较为常见，许多合并瘙痒患者往往还合并感觉异常和不宁腿综合征。

瘙痒发生可能与感觉阈值下降有关，这种对瘙痒刺激的敏感性增强可能与

神经纤维损伤有关，也可能与一些可能导致瘙痒的神经递质如神经营养因

子4及离子通道(如辣椒素受体1)表达增加有关[12-13]。

3.免疫和炎症系统紊乱：大量研究表明，CKD-aP是一种系统性炎症疾病。

将钙磷酸盐注射至小鼠皮下可上调皮肤IL-6水平，脊髓细胞外信号调节激

酶磷酸化增加，进而诱发搔抓行为[14]。IL-6基因敲除小鼠的搔抓行为

明显减轻，提示炎性因子可能在瘙痒中发挥重要作用[14]。C反应蛋白、

IL-6和IL-2等炎性因子在CKD-aP患者中显著增加进一步证实了这一假

说[15]。此外，炎症状态下，促炎Th1细胞与抗炎Th2细胞比例失调也

是诱发瘙痒的因素[16]。IL-31是T细胞源性细胞因子，转基因小鼠中

IL-31表达增高与严重瘙痒和皮炎密切相关，特别有意义的是，IL-31水平

也与血液透析患者瘙痒程度密切相关，提示IL-31可能参与了CKD-aP的

病理生理过程[17]。

4.阿片受体失衡：阿片受体广泛分布于大脑、周围神经、黑素细胞、角化

细胞、毛囊和免疫上皮细胞等，研究表明内源性阿片受体失衡可能是

CKD-aP患者皮肤瘙痒的重要原因。μ-阿片受体激活可以诱发瘙痒，而K-

阿片受体激活可以抑制瘙痒。研究发现，CKD-aP患者的皮肤K-阿片受体

表达量显著低于无瘙痒患者，且瘙痒程度与μ-阿片受体激动剂/K-阿片受

体激动剂比例呈正相关[4-5]。基于这一理论，近年来一系列关于μ-阿片

受体拮抗剂