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肿瘤发生的分子机制

MolecularMechanismofTumor;恶性肿瘤(tumororcancer)是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的最主要疾病之一。

全世界每年约有690万人因癌症而死亡。

我国每年约有130万人死于癌症。

传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。;老龄化

环境污染

生活节奏、饮食结构的变化

诊断水平提高;恶性肿瘤主要是由于细胞增殖、分化、衰老、死亡等方面行为异常和失衡所导致的肿瘤细胞的克隆性生长造成的。;肿瘤细胞的基本特征;肿瘤细胞;一、癌基因（oncogene）;;捕获致癌凶手

—病毒致癌理论，劳斯(Rous)

1966年诺贝尔生理学和医学奖;病毒基因组结构;用病毒癌基因制备cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列;第一个成功分离的病毒癌基因Src(从鸡Rous肉瘤);TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989

fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes;C-onc;C-onc在生物进化中高度保守

如C-myc是脊椎动物（含人）的基因，在果蝇和海胆中也存在，果蝇到哺乳动物已经历了6亿多年，由此推测他们在正常细胞的生命活动（生存、生长、发育分化）具重要作用。;生长因子

生长因子受体

胞内信号传导分子

细胞周期蛋白

细胞凋亡相关蛋白

转录因子;;肿瘤发生的分子机制;1.病毒启动子的插入

2.基因突变

3.基因扩增

4.基因重排

5.基因的甲基化;;基因突变;基因扩增;B细胞肿瘤染色体易位;慢性骨髓白血病细胞染色体易位;C-onc激活的后果;;Sis→PDGF－PDGF-R

erbB→EGF-R

ras→P21+GTP;**正常细胞内，抑制细胞生长、增殖，具有潜在抑癌作用的基因。

此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤。;细胞杂交试验;抑癌基因为隐性负调控基因

抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号???径组分，如：APC、Axin等。

;肿瘤发生的分子机制;首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。

Rb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷酸化和去磷酸化调节基因转录;FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.

AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.

;;Rb瘤有遗传易感性;肿瘤发生的分子机制;p53基因;肿瘤发生的分子机制;N端可以与转录辅助活化因子p300/CBP结合，促进靶基因转录。

＊p21蛋白基因

＊GADD45(growtharrest-andDNAdamage-induciblegene45)基因，产物为DNA修复蛋白

＊BAX基因，FAS基因;PCNA:Proliferatingcellnuclearantigen;p53是G1期能否进入

S期的分子警察;;三、DNA修复基因（DNArepairgene）;四、调节细胞凋亡的基因;肿瘤转移相关基因;肿瘤发生需要六个因素：

Hanahan,D.,andWeinberg,R.,A.

Thehallmarksofcancer.Cell,100:57-70,2000.;angiogenesis;Cancerstemcell

肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的，这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞。;肿瘤发生的分子机制;;肿瘤是一种基因病;肿瘤的基因治疗;谢谢聆听