抗肿瘤药物研究与发展.ppt

肿瘤的分子靶向治疗－埃罗替尼1作用与用途：抑制上皮细胞生长因子受体（HER1／EGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治疗。2从另一种欧洲植物taxusbaccata的针叶中提取巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3′位上的侧链。产量有望提高。水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全的交叉耐药性。已知有效药物结构的改造紫杉特尔(taxotere):中国红豆衫

欧洲矮衫已知有效药物结构的改造长春瑞滨(vinorelbine)：半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但神经毒性较小。01奥沙利铂(oxaliplatin)：02为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的50％，肾毒性很小。已知有效药物结构的改造已知有效药物结构的改造01伊立替康(iirinotecan)：喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为SN－38，抗癌效果可跃升数百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。01抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率＞30％，有１０个已经得到ＦＤＡ的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体第１代rmAB全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体分子的1／10，而且可以用基因工程技术大量生产。抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体妥珠单抗（Trastuzumab）用于治疗乳腺癌01激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。02用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体利妥昔单抗RituximabIMC-C225(cetuximab)：抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。010203抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体Bevacizumab(Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体血管生成与抗肿瘤药物01前言02肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。刺激血管生成的物质大体有7类：1、生长因子:VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2、蛋白酶:组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶;3、微量元素:铜离子;4、癌基因:c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、细胞因子:IL-1、IL-6、IL-8;6、信号传导分子:胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶;7、内源性诱导物:整合素、NO合成酶、血小板激活因子、血栓形成素.01蛋白酶抑制剂：Neovastat(E-941)03血管生长因子的拮抗剂：抗-VEGF抗体;05其他:核酶、IL-12、P53等02抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin04铜螯合剂:青霉胺抑制血管生成的抗肿瘤药物抑制血管内皮细胞的增生抑制内皮细胞迁移抗血管生成抗癌药作用的关键”应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激作用TNP-470Endostatin

胶原18的c末端一段20KD片段，该分子中结合的zn2+是其作用的基础，主要抑制内皮增生.38KDa内源性抗血管增生蛋白与内皮细胞表面ATP合成酶结合诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡抑制内皮细胞迁移及血管形成与endostatin具有协同作用可增强放疗的作用。Angiostatin01注：肿瘤患者常发生铜的增多;02铜可刺激内皮细胞迁移及增生.青霉胺除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用抗VEGF抗体疗效尚可，但不良反应明显01COMBRETASTATINS02机理较独特：诱导内皮细胞调亡抗肿瘤转移药肿瘤转移一般分为:1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;2、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞;3、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处组织;4、穿过血管,侵入细胞外基质(ECM),在组织或器官形成转移灶。*寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。01抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；02抑制肿瘤对ECM降解的药物：B