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结直肠癌治疗药物研发进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来，我国结直肠癌发病

率和死亡率均呈现出明显上升趋势。目前全球范围内获批上市的结直

肠癌治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物以及近几年兴起的免疫治

疗药物。本文上篇将结合相关文献及数据库，对结直肠癌的治疗现状

和靶点等进行简要介绍。

概述

结直肠癌（CRC），是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明

显，常被肠道炎症等良性疾病所掩盖，故部分患者发现时已为晚期，

并常伴有一个甚至多个器官的远端转移。近年来，结直肠癌患病率逐

年上升，人口老龄化以及不良的生活饮食习惯是主要诱因，抽烟、缺

乏运动和肥胖也使得罹患结直肠癌的风险显著增加。分子生物学研究

认识到，大肠中正常上皮细胞向恶性癌细胞转变大多由于组织学、表

观遗传学或基因组学的改变所引起。结直肠癌约占全球每年新诊断癌

症和癌症相关死亡的10%，它的发病率在女性和男性中分别排第二和

第三。结直肠癌的发病率和死亡率在地理上有所不同，发达国家的发

病率相对较高。预计到2035年，全球结直肠癌的新发病例将增加到

250万例。我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。2015中国

癌症统计数据显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中

均位居第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。

治疗现状

手术是结直肠癌最主要的治疗手段。对于不可手术的转移性结直

肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。已证实与最佳支持治疗比

较，化疗能延长生存期并改善生活质量。奥沙利铂或伊立替康联合氟

尿嘧啶的联合化疗是晚期结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。近十

几年来，化疗联合靶向使mCRC的总缓解率（ORR）、无进展生存期

（PFS）、总生存期（OS）及生活质量得到进一步改善，分子靶向治

疗的出现使mCRC患者的总生存期由过去的6~12个月延长至将近30

个月。目前国内外指南均推荐mCRC一线标准治疗为化疗联合靶向治

疗。对于左半且RAS及BRAF野生型患者首选FOLFOX方案（奥沙利

铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）或FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亚

叶酸钙）联合抗EGFR治疗。其余患者建议化疗联合抗VEGF治疗。

FIRE-3研究结果证实，在“可评价患者”中，FOLFIRI方案联合西妥

昔单抗一线治疗的ORR达到72%；同时，CALGB80405研究显示

FOLFIRI联合贝伐珠单抗OS可达35.2月，由此可见，化疗联合靶向

药物在疗效上具有非常大的优势。EGFR抗体药物对于存在KRAS（突

变率约为40%）和NRAS（突变率约为2%）激活突变的患者无效。

将近半数的结直肠癌患者存在RAS突变，密码子12和13突变最常

见。因此，在使用EGFR特异性抗体进行治疗之前必须检测肿瘤RAS

基因的状态。目前晚期结肠癌不仅有一线二线治疗，还有三线甚至四

线，如三线的瑞戈非尼、呋喹替尼等。从一线到后线，根据患者的肿

瘤解剖部位、基因类型等因素，充分优化药物的使用对于晚期结直肠

患者非常关键。

治疗靶点

据Integrity数据库（检索日期：2019年11月6日），图1展示

了目前确证的结直肠癌的靶点通路图。箭头表示正面效果，破折号表

示负面效果。灰色或浅色符号是未经验证的蛋白靶标（即处于不活跃

的开发状态）。具有红色边框的粉色文本框表示已经确证过的基因靶

标。紫色和粉色文本框分别代表胞外和胞内信号。绿色文本框表示相

关疾病适应症。

图1：结直肠癌靶点通路全景图

目前已批准用于结直肠癌治疗的靶向药物针对的靶点主要包括：

血管内皮生长因子（VEGF）及血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表

皮生长因子受体（EGFR）（图2）、程序性死亡分子（PD-1）和细胞

毒T淋巴细胞相