银屑病生物制剂治疗对结核感染的影响及机制.pdfVIP

银屑病生物制剂治疗对结核感染的影响及机制

【摘要】近年生物制剂在银屑病，尤其是在重度难治性及特殊类型银屑病的治疗

中发挥了积极作用，但其安全性也日益受到关注，尤以结核感染风险为著。本文

针对不同作用靶点的生物制剂对结核的影响及其机制进行综述，为患者选择合适

的生物制剂提供理论依据。

【关键词】银屑病；生物制剂；结核；潜伏性结核；生物治疗

结核病（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtubercu

losis，MTB）感染所致的慢性传染病，每年在全球范围内造成1040万例新发感

染和180万人死亡［1］。然而，并非每个MTB感染者都会发病，机体可通过第

一道防线有效清除MTB。并且大部分人可借助免疫反应将MTB包裹在肉芽肿中，

控制其进一步生长，成为潜伏性结核感染（latenttuberculosisinfection，L

TBI）者。肉芽肿是MTB长期存活的巢穴，当免疫功能受损时，潜伏的MTB可活

化，发展为活动性TB。因此，TB的发生与机体的免疫状态密切相关［1‐2］。

宿主抗结核反应通过固有免疫和适应性免疫介导。研究表明，肿瘤坏死因子

（tumornecrosisfactor，TNF）‐α、白细胞介素（interleukin，IL）‐12、I

L‐23和IL‐17等细胞因子在机体抵御MTB的免疫机制中发挥重要作用［2‐4］。

故阻断这些细胞因子的生物制剂可能增加结核感染风险。生物制剂在银屑病治疗

中发挥重要作用，目前用于治疗银屑病的生物制剂主要包括：①TNF‐α抑制剂

（tumornecrosisfactor‐αinhibitor，TNFi）：依那西普（etanercept）、阿

达木单抗（adalimumab）、英夫利西单抗（infliximab）、戈利木单抗（golim

umab）、培塞利珠单抗（certolizumabpegol）；②IL‐12/23抑制剂：乌司奴

单抗（ustekinumab）；③IL‐17A抑制剂：司库奇尤单抗（secukinumab）、依

奇珠单抗（ixekizumab）、布罗利尤单抗（brodalumab）；④IL‐23抑制剂：

古塞奇尤单抗（guselkumab）、tildrakizumab和risankizumab等［5］。

现将用于治疗银屑病、针对这些细胞因子的靶向生物制剂对结核的影响及机

制逐一阐述，为银屑病生物治疗的选择提供理论依据。

一、TNFi对结核的影响及其机制

TNF‐α在机体抵御MTB中发挥重要作用，可增强巨噬细胞吞噬MTB的能力，

并促进吞噬MTB的巨噬细胞凋亡，从而清除MTB；还可协同干扰素γ（interfe

ronγ，IFN‐γ）刺激巨噬细胞产生活性氮，促进吞噬小体的形成和成熟，控

制并杀灭MTB；此外，TNF‐α可阻止MTB播散，MTB感染后周围肉芽肿的形成和

维持对控制MTB的播散至关重要［2，4，6‐8］。故理论上，抗TNF‐α治疗可

能引起体内潜伏的MTB重新激活，增加结核发生风险。其机制可能是破坏肉芽肿、

抑制IFN‐γ诱导的吞噬小体成熟和改变T细胞亚群分布及其产生的细胞因子

［2］。

研究表明，应用TNFi可增加结核感染风险［9］。有meta分析显示，与无

活动性TB及LTBI的患者相比，伴LTBI的患者接受TNFi治疗后，其罹患活动性

TB的风险增加约4倍［10］。

不同TNFi所致结核罹患风险不同。新型抗TNF‐α的单克隆抗体戈利木单

抗和培塞利珠单抗无增加TB的风险［9］，这表明新型TNFi所致结核感染的风

险较低。研究显示，结核菌素皮肤试验和IFN‐γ释放试验均为阴性的患者在接

受TNFi治疗期间出现LTBI，即血清转换［11］。其中，与阿达木单抗和依那西

普相比，英夫利西单抗引起血清转换的概率增加了92%；而与阿达木单抗和依那

西普相比，戈利木单抗引起血清转换的概率增加了400%。然而，该结果显示无

统计学意义，可能与样本量小有关［11］。

不同TNFi所致血清转换的概率不同与其结构和功能差异有关。与依那西普

相比，培塞利珠单抗、英夫利西单抗和阿达木单抗与跨膜型TNF的结合更强，导

致跨膜型TNF信号被中和得更彻底，因此，肉芽肿内MTB会生长更快［11］。另

有研究报道，与抗TNF‐α的单克隆抗体相比，可溶性TNF‐α受体融合蛋白依

那西普致结核风险较低，其机制可能与不同TNFi的药代动力学及其他药理学的

差异有关