奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识(2021年版).docx

奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识

（2021年版）

作用机制和药理机制

（1）结构和作用机制

奥妥珠单抗的结构和功能与利妥昔单抗有所差异。利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗。奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。在体外研究中，奥妥珠单抗诱导的ADCC活性比利妥昔单抗高35~100倍。临床前研究显示奥妥珠单抗还可诱导有效的直接致细胞死亡（DCD）作用和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用。

（2）药代动力学（PK）

奥妥珠单抗具有靶点介导的药物处置（TMDD）特征，清除途径包括非线性和线性清除途径。治疗早期，由于患者体内存在大量CD20+B细胞，奥妥珠单抗从血液循环中快速清除这些细胞，以非线性清除途径为主；随着治疗的持续，大多数CD20+细胞与奥妥珠单抗结合，此时以线性清除途径为主。在我国B细胞淋巴瘤患者中开展的PK研究GERSHWIN结果显示，奥妥珠单抗治疗后中国人群的PK特征与非中国人群相似。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示奥妥珠单抗未出现明显的剂量限制性毒性；在第1个周期，每次1000mg、注射3次的用药方案具有可行性，该剂量方案被用于Ⅲ期临床试验，并最终成为获批剂量。

2适应证和用法、用量

奥妥珠单抗在我国获批的适应证为初治FL，在欧美国家获批的适应证还包括复发难治FL和初治CLL。奥妥珠单抗治疗FL和CLL的具体给药剂量见表1，输注速率见奥妥珠单抗说明书。

初治FL

奥妥珠单抗联合化疗可用于初治Ⅱ期伴有巨大肿块、Ⅲ期或Ⅳ期成年FL患者。奥妥珠单抗与化疗联合时按如下方式给药：奥妥珠单抗+苯达莫司汀治疗6个周期，每个周期28d；奥妥珠单抗+CHOP方案治疗6个周期，每个周期21d，后续增加奥妥珠单抗单药治疗2个周期；奥妥珠单抗+CVP方案治疗8个周期，每个周期21d。经过最初6个或8个周期奥妥珠单抗联合化疗治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，应继续接受奥妥珠单抗（1000mg）单药维持治疗，推荐每2个月1次，直至疾病进展或最长达2年；建议在诱导治疗最后一次奥妥珠单抗给药后约2个月开始单药维持治疗。

（2）复发难治FL

目前我国暂未批准该适应证。奥妥珠单抗与苯达莫司汀联用、随后用奥妥珠单抗维持治疗可用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗未缓解或治疗期间、治疗后疾病进展的FL患者。具体为奥妥珠单抗与苯达莫司汀联合治疗6个周期，每个周期28d。复发难治患者达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定后，建议继续接受奥妥珠单抗（1000mg）单药维持治疗，每2个月1次，直至疾病进展或最长达2年。

（3）初治CLL

目前我国暂未批准该适应证。奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合可用于既往未经治疗的CLL患者。具体为奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合治疗6个周期，每个周期28d。

3治疗FL和CLL的效果

基于奥妥珠单抗在初治FL患者中开展的随机对照Ⅲ期临床试验GALLIUM结果，我国批准奥妥珠单抗用于初治FL。基于在复发难治FL患者中开展的随机对照Ⅲ期临床试验GADOLIN和在初治伴合并疾病的CLL患者中开展的Ⅲ期临床试验CLL11结果，美国和欧盟等国家或地区批准奥妥珠单抗用于复发难治FL和初治CLL的治疗。

（1）治疗初治FL的效果

GALLIUM研究对比了奥妥珠单抗联合化疗（G-化疗组）和利妥昔单抗联合化疗（R-化疗组）在初治FL中的疗效。中期分析时即显示G-化疗组患者疾病进展、复发或死亡风险比R-化疗组低[3年无进展生存（PFS）率：80.0%比73.3%，HR=0.66，P=0.001]。中位随访76.5个月的结果显示，G-化疗组PFS持续获益。对研究人群的次要研究终点分析显示，G-化疗组诱导治疗结束后，微小残留病（MRD）阴性比例更高（92.0%比84.9%，P=0.004），提示奥妥珠单抗联合化疗可更迅速诱导肿瘤细胞清除和更深层缓解疾病。G-化疗组24个月内发生疾病进展（POD24）事件风险比R-化疗组降低46.0%。GALLIUM研究的中国亚组有效性与总研究人群一致，与R-化疗组相比，G-化疗组患者的疾病进展、复发或死亡风险更低（3年PFS率：81.8%比70.2%，HR=0.35）。

（2）治疗复发难治FL的效果

GADOLIN研究对比了奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）和苯达莫司汀单药（B组）在难治iNHL（主要为FL）中的疗效。中期分析时已达到主要研究终点，GB组PFS时间长于B组（中位PFS时间：未达到比14.9个月，HR=0.55，P=0.0001），独立数据监督委员会（IDMC）建议可提前停止患者入组。该研究长期随访结果显示GB组持续获益，最终分析结果显示，GB组FL患者