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【综述】扩张型心肌病致病基因及其筛查进展

扩张型心肌病（dilatedcardiomyopathy,DCM）是一类以左心室或双心室进行性扩大，伴有收缩功能明显减低为主要表现的心肌病，是临床中除冠心病、高血压以外，导致进行性心力衰竭和心脏性猝死的第三大病因。患者主要表现为心腔扩大、心功能不全以及恶性心律失常，预后往往不良。早期超声数据提示DCM患病率约为1∶2500，而流行病学数据表明DCM实际患病率可能高达1∶250[1]，因此DCM患病率被低估了。根据2016年欧洲心脏病协会（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）及美国心脏病协会（AmericanHeartAssociation,AHA）建议，推荐使用超声心动图或心脏磁共振成像技术进行DCM诊断，以左心室收缩功能减低（左心室射血分数25%）和左心室舒张末期容积或内径经校正后正常值的2倍标准差为参考标准，并排除导致心肌病变的其他疾病[2,3]。若患者仅表现出左心室收缩功能降低（左心室射血分数45%），不合并心室扩张，同时不能用心室负荷异常增加或冠心病解释，esc立场声明中将其定义为收缩功能减低的非扩张型心肌病亚型（hypokineticnon-dilated=cardiomyopathy,=[2]。

DCM的病因可以归结于基因或非基因因素，后者包括高血压、冠心病、先天性瓣膜性心脏病、活动性心肌炎、毒素、炎症性或传染性因素等。而特发性DCM则特指基因因素导致的心肌病，其中家族遗传性心肌病是特发性DCM的主要类型，约占特发性DCM的50%[4]。目前报道的特发性DCM的致病基因超过60种。本文就DCM的致病基因及其临床筛查进行阐述。

一、致病基因

特发性DCM患者中约50%发病与家族性遗传因素相关。家族性DCM主要是常染色体显性遗传，后代中遗传到该致病突变体的风险为50%，而常染色体隐性、伴X染色体以及线粒体遗传相对少见。导致DCM致病的基因种类繁多，而相关基因大多数影响肌小节、细胞骨架、核膜、细胞核构象、钾钠钙离子稳态、转录通路和线粒体蛋白等[5]。由于心血管疾病表现不具有特异性，DCM致病基因外显率具有年龄依赖性，同时受机体代偿机制或遗传修饰、遗传异质性的影响，DCM通过早期临床表现进行筛查比较困难。

1．影响肌小节的突变：

肌小节是横纹肌的基本收缩单位。编码肌小节蛋白的基因发生突变会影响心肌细胞收缩功能。

TTN是DCM最常见的致病基因，约占DCM致病基因的25%，患者通常于40岁之前出现典型的临床症状[6]。TTN编码一种巨型肌小节蛋白，即肌联蛋白，这种蛋白作为细肌丝和粗肌丝相互作用的外部支撑点，在肌小节组装和原力产生中发挥重要作用，并且该蛋白分别为收缩和舒张作用提供反作用力，有利于两种力量的恢复。TTN基因的致病突变主要是截断突变，通过分析特异性捕获TTN的基因微阵列，发现TTN截断突变分别占家族性DCM的25%、散发性DCM的18%。TTN基因另一种致病突变是错义突变，而错义突变致病的机制目前并不完全清楚，但是通过对诱导多功能干细胞模型的研究，发现TTN错义突变可以导致心肌细胞收缩缺陷[7]。TTN基因突变后蛋白可稳定表达，但是这些蛋白不能与肌小节固有蛋白稳定结合发挥生物学作用，从而表现出心脏收缩功能减低。相比其他基因突变所致的DCM，TTN突变的患者心律失常风险和心功能失代偿程度更为严重，因此基因诊断可用于危险分层。

RBM20基因编码核糖核酸结合模体20蛋白，是一种伴侣蛋白，可以调控肌联蛋白的拼接[8]。已经在鼠模型中证实RBM20缺失可诱导出DCM表型[9]。RBM20基因突变患者DCM发病年龄早，容易发展为终末期心力衰竭，并且死亡率较高。ACTC1基因编码α-肌动蛋白。肌动蛋白是参与各类细胞运动的一种高度保守的蛋白。肌动蛋白聚合成股可形成一种双螺旋构象的结构性肌纤维。α-肌动蛋白存在于肌肉组织中，是肌肉收缩单位的主要组成部分。目前发现了7种ACTC1病理性突变与DCM相关，其中6种为错义突变，1种为剪接突变。目前为止，报道的与家族性DCM相关的影响肌小节作用的致病基因还包括MYBPC3、MYH7、TNNC1、TNNI3、TNNT2、TPM1、LDB3和TTR等[10]。

2．影响核酸蛋白的突变：

多种核酸蛋白可以结合于心肌细胞核区域，调控核-细胞骨架蛋白相互作用，对于稳定染色质结构、调控细胞转录发挥重要作用。目前发现了3种核酸蛋白与家族性DCM相关，即TMPO、LMNA和EMD，其中EMD是伴X染色体遗传。

TMPO基因编码促胸腺生成素蛋白，该蛋白参与核纤层蛋白组装，促进核被膜结构稳定。目前只有CM055559突变体与家族性DCM相关[11]。

LMNA基因编码核纤层A/C蛋白。核纤层蛋白是位于核膜内层的一种纤