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骨代谢主要信号通路及信号分子的研究进展

庞新岗;李永刚;包倪荣;丛宇

【摘要】骨质疏松是以骨量降低和骨脆性增加为特征的骨病.成骨细胞的成骨分化

及胞外基质的矿化是骨量维持的重要过程,这一过程受多条胞内信号传导通路的调

控.本文综述与骨代谢相关的主要信号通路,包括Wnt通路、BMP、RANKl以及

NOTCH通路,以及参与这些通路信号传导的关键分子,通过人为干预这些分子的表

达或通路的激活,使骨代谢向需要的方向倾斜,为骨质疏松的治疗提供新的潜在靶点.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2018(038)012

【总页数】5页(P1799-1803)

【关键词】骨质疏松;信号通路;分子机制

【作者】庞新岗;李永刚;包倪荣;丛宇

【作者单位】东南大学医学院,江苏南京210009;东南大学医学院,江苏南京

210009;南京总医院骨科,江苏南京210002;南京总医院骨科,江苏南京210002

【正文语种】中文

【中图分类】R681

骨质疏松是一种以骨量降低和骨脆性增加为特征的骨病，每年世界范围内有超过

900万例骨质疏松性骨折，并由此产生巨大的医疗花费[1]。正常情况下骨量维持

有赖于骨吸收与骨形成之间平衡的维持，多种因素可打破这一平衡，目前认为年龄

相关的骨代谢水平改变及绝经后雌激素水平下降、男性睾酮生成减慢是原发性骨质

疏松发生的主要原因。最初抗骨吸收药阿伦唑奈等进入临床应用并取得一定疗效，

但同时也面临抗骨形成、不能改善骨小梁微结构等问题，随着对骨代谢相关通路研

究的深入，新的更具针对性的药物如狄诺塞麦、硬化蛋白抗体等已进入临床试验

[2]。对骨代谢相关通路的研究为骨质疏松的治疗提供了更多潜在的靶点。

1Wnt通路

Wnt通路包括经典通路(Wnt/β-catenin)和非经典通路[Wnt-平面细胞极性

(plannercellpolaritypathway,PCP)通路、Wnt-钙离子通路]。在经典通路中，

β-catenin是介导通路激活的关键分子。通路处于失活状态时，糖原合成酶激酶

3β(GSK-3β)、轴蛋白(axin/conductin)、腺瘤样结肠息肉蛋白(adenomatous

polyposiscoli,APC)及酪蛋白激酶α组配形成降解复合物，通过与β-cateninN

端富含丝氨酸、苏氨酸区域结合介导β-catenin的降解[3]。当Wnt蛋白与卷曲蛋

白及低密度脂蛋白受体相关蛋白(lowdensitylipoproteinreceptor-related

protein,LRP)结合后，散乱蛋白(dishevelled,DSH)竞争性结合GSK-3β，导致降

解复合物解聚[4]，使β-catenin在细胞质内稳定存在，并向细胞核内转移，通过

其C端与转录因子TCF/LEF结合，正性调节RUNX/Cbfα(runtrelated

transcriptionfactor/core-bindingfactor)转录因子家族基因的表达，RUNX2

能通过诱导间充质干细胞早期分化及抑制其后期凋亡促进成骨分化[5]。

Wnt非经典通路包括Wnt-平面细胞极性(plannercellpolaritypathway,PCP)通

路及Wnt-钙离子通路，可通过G蛋白、小G蛋白RhoA等调节钙依赖蛋白激酶、

JUNN端激酶等酶的活性，最终影响过氧化物酶体增殖物激活受体

γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARγ)、RUNX2以及活化T

细胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells,NFATC1)等分子的表达[6]。近

来，Wnt非经典通路在骨代谢中的作用越来越被重视。如Wnt5a[7]被证实可以通

过酪氨酸激酶孤受体(receptortyrosinekinase-likeorphanreceptor,Ror)激活

JNK通路，募集C-JUN至核因子κB受体活化因子(receptoractivatorfor

nuclearfactor-κB,RANK)靶基因启动子，介导破骨细胞分化。

Wnt通路受多种分子调节，包括硬化蛋白、分泌型卷曲蛋白相关蛋白(secreted

frizzled-relatedprotein,SFRP4)、阻黑蛋白(dickkopf1