肿瘤形成 _原创精品文档.pdfVIP

肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在致癌

物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶段

称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程，

促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程

中越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十

到数十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。

一、肿瘤形成的内因

恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。

（一）原癌基因

原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，

在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使

细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

原癌基因的产物主要包括（图16-3）：①生长因子，如sis，②生长因子受体，如fms、erbB，

③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如bcl-1，⑤细胞凋亡

调控因子，如bcl-2，⑥转录因子，如myc、fos、jun。

一些原癌基因的功能和相关肿瘤

sis生长因子Erwing网瘤

erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌

fms受体酪氨酸激酶，CSF-1受体髓性白血病

rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌

src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤

Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病

rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤

vav信号转导连接蛋白白血病

myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病

myb转录因子结肠癌

fos转录因子骨肉瘤

jun转录因子

erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病

bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤

早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原

体为罗氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年Temin

和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。

1970sH.Varmus和J.M.Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的

cDNA（complementaryDNA）和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物

细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转

导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复

制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src

基因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称

为c-onc，而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看c-onc是间断的，存在内含子，这是

真核基因的特点。而v-onc是连续的，基因跨度较小。

（二）抑癌基因

抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂

种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失

又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，

它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。

抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通

常认为抑癌基因的突变是隐性的。

抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③

周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如ras

GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与

发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。

抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作

用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失

活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用（dominantnegative）：抑癌基

因突变的拷贝在另