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上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用

上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)是具有极性的上

皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在

于人体多个生理和病理过程中。上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过

程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、

转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、

早期治疗有着非常重要的意义。

标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制

EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况

下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获

得间质细胞特性等。从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物

学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。经过长期实验发现，EMT

对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT

的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。

1EMT的概念

在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充

分。1982年，GarryGreenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨

大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状

态，EMT概念由此被提出来。若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮

细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。同时，还观察到上皮细胞标志物的表达

下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；

间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上

调。

2EMT的形成及肿瘤转移

导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、

MicroRNA等方面的变化。这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得

肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。

2.1E-钙黏蛋白(E-cad)钙连接素属于上皮组织中的细胞间跨膜黏连糖蛋白分

子，其往往要借助于Ca2+才能发挥作用。钙连接素均参与了细胞间的连接，包

括：E-cad、N-cad、P-cad三种，E-cad等这些都会对肿瘤侵袭转移造成较大的影

响，如E-cad对肿瘤细胞的侵袭性有逆转作用。

E-cad能够实现β连环素、γ连环素之间的融合，然后跟α连环素之间互相

结合，最终产生E-cad-β-连环素-α连环素复合体［5］。利用这种复合体可与肌动

蛋白细胞骨架直接连接，对细胞间黏附作用与细胞极性有决定性作用，满足了人

体器官功能发展的实际需要。而上皮细胞发生间质细胞表型转化以及癌症产生期

间，易观察到E-cad表达的下调或E-cad-环连蛋白复合物功能的失调［7］。E-cad

的表达下调则会引起EMT，最终造成肿瘤转移现象。

2.2转录调节因子Snail属于DNA结合蛋白的一类形式，其存在相应的锌指

结构。该因子能与Smad之间相互作用蛋白竞争性结合E-cad启动子部位的E-box

连接基序，对E-cad基因的表达有一定的抑制效果，从而造成上皮细胞向间质细

胞表型的转变，且带有E-cad下调之后造成EMT。资料显示，果蝇中观察到转

录调节因子常见于没有发生EMT的中胚层细胞中，对原肠胚的产生有调控作用

［8］；Snail与E-cad在MDCK(MadinDarbycaninekidney)细胞中的表达呈负相

关［9］，若癌细胞中的E-cad不足则会产生大量的Snail，造成Snail转染至E-cad

阳性的细胞而引起细胞E-cad表达能力减弱，这些都会引起细胞EMT的出现。

2.3生长因子从EMT角度看，与其存在较大联系的细胞生长因子种类较多，

一般包括：VEGF、TGF-β、HGF、EGF、IGF等。当这种形式的细胞生长因子与

细胞膜特异性受体结合之后，容易刺激细胞内信号级联反应，加快了EMT的形

成。通过采取实验发现，血管内皮生长因子B(VEGF-B)、TGF-β有助于加快培

养基中正常细胞、转化细胞形态的变化，从而表达了EMT的相关特征。Ai等［10］

选择RT-PCR和westernblotting等模式深入研究之后，