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新型整合素α受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性
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程刚英、倪广慧、张曼、赵娟、朱一婧、姜凤超*
华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030）
摘要：目的：构建αβ受体拮抗剂的药效团模型，设计新型αβ受体拮抗剂的先导
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化合物。方法：选择对αβ受体具有较高拮抗活性（IC1.5nmol•L）的四个类型的30个
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化合物为训练集，构建整合素αβ受体拮抗剂药效团模型。结合药效团模型和设计出新型
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结构的先导化合物，合成并利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞(ECV304)与宫颈癌
细胞株(Hela)的抑制作用。结果：最佳药效团含一个芳环中心,一个疏水中心和两个氢键受
体，其相关系数与权重值数系数为：RMS=0.44,Correl=0.90,Weight=1.31,Config=16.26。合
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成的8个目标化合物经UV、IR、H-NMR，C-NMR等光谱确证，目标化合物对ECV304
和Hela细胞的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50μmol/L条件下，对ECV304细胞生
长的抑制作用大于50%，对Hela细胞生长的抑制作用大于40%，最高达78%。
关键词：整合素αβ受体拮抗剂；药效团模型；抑瘤活性；先导化合物
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[1]
肿瘤血管生成抑制剂是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的
[2]
药物，整合素是一种跨膜糖蛋白，分布于多种肿瘤细胞表面，是介导细胞与细胞、细胞与
[3]
细胞外基质粘附作用的主要因子。其中αβ在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用，近
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来被认为一种血管新生的标志。
αβ受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点，阻止受体与内源性配体结合，
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从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡，有效地阻止肿瘤血管生成，达
[4]
到有望控制肿瘤的生长和转移的目的。
αβ受体拮抗剂包括含RGD三肽序列（图2）的小分子肽和拟肽化合物及模仿RGD三肽
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结构设计的非肽分子。由于αβ、αβ和αβ亦能识别RGD三肽序列，故设计αβ拮抗剂时
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不仅要考虑其对αβ受体的拮抗活性，还需注意选择性。
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本文选择已报道的αβ受体拮抗剂中拮抗活性较高的化合物为样本，构建αβ受体拮
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抗剂药效团模型。设计相应的化合物，并利用所得的药效团模型进行虚拟筛选和类药性分析，
对设计的化合物进行体外抗肿瘤活性实验，结果表明，设计的化合物对ECV304和Hela细
胞均具有一定的作用。
一、药效团模型构建
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