结直肠癌相关的原癌基因和抑癌基因研究现状及进展 .pdfVIP

结直肠癌相关的原癌基因和抑癌基因研究现状及进展

马偲程;武丽萍;赵华文;张定林;贺建;舒为群;周紫垣

【期刊名称】《《河北医药》》

【年(卷),期】2019(041)014

【总页数】6页(P2210-2215)

【关键词】结直肠癌;原癌基因;抑癌基因

【作者】马偲程;武丽萍;赵华文;张定林;贺建;舒为群;周紫垣

【作者单位】400038重庆市陆军军医大学基础医学院学员四大队;400038重庆

市陆军军医大学基础医学院化学教研室;400038重庆市陆军军医大学学军事预防

医学院环境卫生学教研室

【正文语种】中文

【中图分类】R753.3

结直肠癌是一种在世界范围内常见的严重危害人类健康的恶性肿瘤，其发病率和病

死率一直居高不下，且仍在逐年上升。结直肠癌种类繁多，根据是否存在遗传背景，

可将结直肠癌分为散发性和遗传性两大类，而绝大多数属于前者。目前研究发现，

结直肠癌发生发展的主要分子机制有：DNA损伤修复功能缺失、原癌基因及抑癌

基因突变、微卫星不稳定、端粒酶过表达、信号转导紊乱等[1]。结直肠癌的发病

机制复杂，本文主要关注原癌基因的异常活化和抑癌基因的突变失活方面的研究现

状及进展。随着分子生物学的不断深入发展，研究原癌基因、抑癌基因及其相关信

号通路与结直肠癌的关系，不仅对全面了解结直肠癌的遗传背景意义重大，而且更

有益于发现新的肿瘤标志物，为结直肠癌的靶向治疗提供坚实的理论基础，从而在

临床上实现对结直肠癌的早期筛查、诊断、预测及治疗。本文综述了到目前为止研

究相对成熟的与结直肠癌相关的原癌基因及抑癌基因的分子机制。与此同时，将近

几年发现的结直肠癌发生发展中新的易感基因及其信号通路进行了论述。

1结直肠癌相关的原癌基因研究现状

原癌基因是一类可以在突变或过表达条件下成为致癌基因的正常基因，其编码的蛋

白质通常有着加速细胞周期，促进细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡的作用，并参与

多种胞内信号通路。一旦原癌基因突变活化，可使其参与的信号通路发生异常，使

细胞发生恶性增殖、转移等，促进肿瘤的发生发展。与结直肠癌密切相关的经典的

原癌基因包括Braf、C-myc、PIK3CA、K-ras、c-fos、c-jun、c-raf、src、abl、

fps等[2-4]。

Braf基因定位于人染色体7q34，其编码的BRAF蛋白位于Ras/MAPK/ERK信号

通路的入口处，属于丝/苏氨酸蛋白激酶Raf/Mil家族，有着该家族最强的磷酸化

活性，通过MAPKs途径将胞膜表面受体和Ras蛋白与核内转录因子相连，激活

多种细胞因子,包括细胞周期蛋白CyclinD1/2/3、血管内皮生长因子VEGF、C-

myc等，在调控基因表达、细胞增殖、分化、凋亡中起到重要作用。BRAF通过激

活MEK1/2激活ERK1/2，活化的ERK1/2通过磷酸化Bim(Bcl-2协同细胞凋亡因

子)阻断其与Bcl-2的结合，从而抑制细胞凋亡。Braf基因的突变可通过干扰Bim

发挥正常的生理作用、抑制细胞凋亡，从而促进结直肠癌的发生发展。Braf基因

的第11、15外显子是其突变热点，其中，绝大多数突变是发生在第15位外显子

激活区上的T1799A突变，并编码出B-RAFV600E突变型蛋白，其丝氨酸/苏氨酸

蛋白激酶活性是野生型的500倍，可使Ras/MAPK/ERK信号通路持续异常激活，

并通过促进ERK、NF-κB通路、抑制Caspase通路、促进MMPs表达、抑制E-

cadherin、细胞色素C表达，促进结直肠癌的发生发展[5]。研究Braf基因在结直

肠癌中的突变情况及其相关信号通路，可以为进一步找到针对该分子特征的有效靶

向治疗方法提供理论基础。

C-myc基因定位于染色体8q24.21，属于myc原癌基因家族，其表达的C-myc

蛋白属于核内DNA结合蛋白，参与调控基因表达、细胞增殖、分化。C-myc基

因启动子的低甲基化、β-catenin(β-连环蛋白)在胞核的异位表达等因素即可活化

该基因，使C-myc蛋白过度表达，诱发肿瘤形成[6]。C-myc对细胞增殖的调控

是双向的，其通常在细胞周期的早期表达，如同时存在