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三氧化二砷抗肿瘤机制研究进展

三氧化二砷(As2O3)是中药砒霜的主要成分,是一种剧毒化合物,它被用作药

物治疗疾病也有数千年的历史。本世纪90年代我国学者用三氧化二砷治疗急性

早幼粒细胞白血病(APL)取得显著疗效,同时大量研究显示其对实体瘤也有抑瘤

作用。其抗肿瘤机制广泛而复杂,至今未得到系统阐明,本文就此方面的研究进展

作一综述。

1As2O3诱导肿瘤细胞分化

细胞分化是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征

的另一类细胞的过程。细胞分化异常与恶性增殖及凋亡受阻同样在恶性肿瘤发病

中起重要作用。诱导肿瘤细胞分化成熟,从而改变“恶性”特征,是治疗肿瘤的一种

思路。Kinjol[1]等用As2O3处理在转基因小鼠移植APL的肿瘤后,在其中一只小

鼠已缩小的肿瘤中发现了成熟的粒细胞。研究发现APL患者外周血粒细胞样细

胞增多,但并未见到完全分化成熟的粒细胞,患者骨髓相的中幼粒细胞增多,而早

幼粒细胞减少[2]。提示与全反式维甲酸(ATRA)类似,As2O3也有诱导APL细胞

部分分化的作用[3、4]。

2As2O3诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的、主动的、程序化的细胞死亡形式,是生

命活动中具有重要作用的、不可缺少的自身平衡机制[5]。凋亡调控失衡与肿瘤

的发生和发展密切相关。三氧化二砷诱导细胞凋亡的机制为:①通过线粒体途径

诱导肿瘤细胞凋亡。As2O3诱导的细胞凋亡是通过线粒体介导的[6]。Shen等[7]

报道As2O3处理食管癌细胞48h后,即可见凋亡现象,表现为线粒体的聚集,这种变

化早于染色质的凝聚,证明线粒体是As2O3作用的早期目标。As2O3通过使线粒

体膜通透性转运孔道开放诱导凋亡。位于线粒体内膜与外膜接触点的通透性孔道

通过调节线粒体基质中的Ca2+、PH、电荷,维持线粒体内环境稳定,保证氧化磷

酸化通路通畅,成为细胞死亡的“开关”。“开关”一旦开放,干扰了线粒体内的离子

平衡及能量代谢,线粒体膜电位下降,细胞不可逆的进行凋亡。②下调端粒酶逆转

录酶(hTERT)表达诱导凋亡。端粒酶是迄今发现的分布最为广泛的肿瘤标志物之

一,端粒酶逆转录酶作为转录酶的催化亚单位,目前认为其表达与肿瘤细胞永生化

的关系最为密切,hTERTmRNA的表达水平与端粒酶活性高度相关。章尧等[8]报

道As2O3对HL-60细胞的端粒酶活性及hTERTmRNA的表达均有抑制作用,下调

hTERTmRNA的表达导致HL-60细胞凋亡。③As2O3产生的应激基因改变诱导

细胞凋亡。As2O3能迅速抑制细胞的核转录因子-κB抑制蛋白α(IκBα)磷酸化,使

核转录因子κB不能进入细胞核,即抑制了核转录因子κB的活化,使其靶基因下调,

进而诱导细胞发生凋亡。同时As2O3能改变某些调节细胞生长和细胞周期调控

基因的表达,如GADD45、GADD153,这两种基因可调节细胞应激反应和细胞周期

阻滞,导致细胞凋亡。Bcl-2蛋白参与了As2O3诱导线粒体途径凋亡的负性调控。

Bcl-2定位于核膜胞质面、线粒体外膜及内质网,它可加速DNA的修复速度,抑制

药物引起的核苷酸池改变,并可作用于线粒体膜通透性孔道的有关蛋白,阻止通透

性孔道开放,维持跨膜电位。④抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的活性。硫氧还蛋白

(Trx)系统由硫氧还蛋白、NADPH和硫氧还蛋白还原酶构成,是体内重要的电子供

体系统,控制着细胞的增生、活力及凋亡。近来研究显示,硒代半胱氨酸依赖的硫

氧还蛋白还原酶是抗癌药物作用的重要分子靶标。JunLu等的研究显示As2O3

作用于TrxR的N末端含硫活性元件和C末端硒代半胱氨酸,不可逆的抑制MCF-7

细胞TrxR的活性进而导致其凋亡。⑤使胞质Ca2+浓度升高。Ca2+作为第二信

使或死亡信号传导分子,通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸内切酶

的活化介导细胞凋亡。Zhang等发现以As2O3处理胃癌细胞系MGC803时,胞质

Ca2+浓度升高,与MGC803细胞凋亡呈平行关系,且两者对As2O3呈时间、剂量

依赖性。

3抑制血管生成