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核心岩藻糖基化与肝癌发生发展的关系

肝癌是最常见且死亡率较高的恶性肿瘤之一，如果能早期发现，存活率可高

达50％，但是肝癌因早期缺乏特异的临床症状，多数被诊断时都已处于晚期，导

致存活率仅有2-7％。因此，发现新的标志物对肝癌的早期诊断很有意义。随着

基因组学和蛋白质组学及生物信息学的研究发展，近来糖组学受到越来越多人的

关注，已经在肝癌患者的血清中观察到核心岩藻糖基化的改变、外臂岩藻糖、唾

液酸化增加和聚糖分支，其中核心岩藻糖基化是最常见且目前研究最多的一种糖

基化方式。

一、什么是核心岩藻糖基化

核心岩藻糖基化被认为是糖蛋白糖链合成的终末反应，可参与构成某些重要

黏附分子的糖链结构，承载着很多生物学和病理学的功能，在肿瘤转移方面起重

要作用。核心岩藻糖在α-l，6岩藻糖基转移酶（FUT-8）的作用下，α-1,6-岩

藻糖转移至N-乙酰葡糖胺的N-联聚糖的五糖核心的葡糖胺（GlcNAc），能与扁

豆凝集素（LCA）结合，存在于0cATP、整连蛋白等多种糖蛋白中。异常核心岩藻

糖基化在人类的病理过程中随处可见，包括肿瘤的发生和转移。

二、核心岩藻糖基化与肝癌发生发展的关系

糖基化研究方法早已被用来发现肝癌的生物标志物，对于肝癌来说，相比于

单独的甲胎蛋白（AFP），附加α-1,6核心岩藻糖化单糖的AFP是一个更敏感的

指标，被称为AFP-L3。证据表明，核心岩藻糖化形式的AFP特异性为94％，而

单独的AFP仅具有82％的特异性。但是，这种结果并不稳定，受到多种因素的影

响。虽然它们可以被用来显著提高检测的特异性，但是，这些基团均与蛋白质相

连，限制了其所提供的信息，例如，总AFP的灵敏度为70％，该值并不能通过检

测核心岩藻糖基化型来提高，也就是说岩藻糖基仅仅是总AFP蛋白水平的糖基的

一个子集，因此灵敏度并不一定能改进。

最初将糖组学和蛋白质组学相结合，用患有肝癌的土拨鼠模型，以凝集素为

基础分析糖蛋白，并用生物标记确定了若干蛋白。从患有肝癌的土拨鼠的血清中

和患有肝癌的人血清中发现了一种核心岩藻糖基化蛋白质，即高尔基体蛋白73

（GP73）。随后直接通过聚糖测序或者利用外源性凝集素为基础，在肝癌中发现

核心岩藻糖基蛋白质水平显著增加，如血红素、转铁蛋白、α-1-抗胰蛋白酶等。

肝癌患者的血清中核心岩藻糖基化水平显著提高，这种变化的确切原因尚不完全

清楚。最简单的解释是，肝脏中分泌了增加核心岩藻糖基化的酶。在非小细胞肺

癌中也存在这种情况，α-l，6岩藻糖基转移酶（FUT-8）增加并与活化的β连

环蛋白/Wnt信号通路有关,并且α-l，6岩藻糖基转移酶是唯一与核心岩藻糖基

化相关的酶。核心岩藻糖基可以特异性结合外源性扁豆凝集素（LCA)，通过凝集

素染色，在肝癌中可以观察到大幅增加的核心岩藻糖基。虽然在癌旁区域也有与

扁豆凝集素结合的染色区域，但是这些区域大多是含有大量内皮细胞的肝血窦。

有人提出，核心岩藻糖基作为一个分拣信号分泌蛋白质从肝细胞进入胆汁。

肝细胞在肝脏内通常随着基底外侧面的流通和顶侧形成胆小管网络，组织拥有极

性，该极性涉及到肝细胞的蛋白分泌和清除的功能。有证据表明，N-糖基化和岩

藻糖，一般在介导排序和极性发挥分泌糖蛋白的作用。也就是说，核心岩藻糖基

化蛋白质产生后在肝脏的肝细胞内被内优先排序，使得它们必定向顶部运动并分

泌到胆汁中，而非岩藻糖型蛋白质会被分泌到循环中。这也就解释了为什么肝脏

来源的核心岩藻糖基化蛋白质在肝癌患者的循环中会增加，可能就是因为肝癌细

胞失去极性，同时粘接性能发生改变。由此进一步推论，核心岩藻糖基化蛋白质

通常不从基底外侧分泌到血窦，当极性和/或粘附丧失时将导致其在循环中的存

在。核心岩藻糖基化的增加不仅在肝癌中存在，在其他癌症中也存在，但值得注

意的是核心岩藻糖基水平的变化并不是在所有癌症都一样，这可能与恶性肿瘤的

异质性相关。在非小细胞癌的中，FUT-8基因的调控与β-catenin信号的激活途

径直接相关，证明糖基化改变与肿瘤的转移途径直接关系，也表明，糖基化可能

对基因表达的表观遗传调控中有很大影响。在功能上，核心岩藻糖基化可以增加

表皮生长因子受体1（EGFR）的活性，EGFR上的N-聚糖的可能需要表皮生长因子

的受体和信号传导，如同EGFR在癌症中经常上调，增加的核心岩藻糖化可以增

加表皮生长因子的信号，并为转化的细胞提供一个增长的优势。

蛋白质糖基化的改变一直与癌症有关，近年来随着现代蛋白质组学和糖组学

方法的出现，又发现了其他的核